Una concentración mínima más baja de darunavir observada cuando se combina con cobicistat requeriría más investigación para establecer su significación clínicaEn el marco del XIII Taller Internacional sobre Farmacología Clínica de la Terapia contra el VIH celebrado la semana pasada en Barcelona, se han presentado los resultados de un estudio que muestra que dos coformulaciones de dosis fija de darunavir (Prezista) y el agente potenciador experimental cobicistat han obtenido concentraciones similares a las alcanzadas con darunavir potenciado por ritonavir (Norvir).
El hasta ahora único potenciador de niveles fármaco comercializado. Si bien las concentraciones mínimas de darunavir en la coformulación con cobicistat fueron más bajas que las apreciadas cuando dicho inhibidor de la proteasa se potenció con ritonavir, los investigadores creen que la diferencia no tiene relevancia clínica.
El fármaco potenciador cobicistat funciona de forma semejante a ritonavir, aumentando las concentraciones en plasma de otros antirretrovirales a los que acompaña, pero a diferencia de este último, no tiene actividad antiviral directa.
Además, actúa de forma más específica que ritonavir, interaccionando así con un menor número de medicamentos. En la actualidad, cobicistat está siendo evaluado, además de junto con darunavir, en formulaciones a dosis fija con el inhibidor de la integrasa elvitegravir y el inhibidor de la proteasa atazanavir (Reyataz)
véanse La Noticia del Día 29/06/2011: http://gtt-vih.org/actualizate/la_noticia_del_dia/29-06-11, 07/11/2011: http://gtt-vih.org/actualizate/la_noticia_del_dia/07-11-11, 11/01/2012: http://gtt-vih.org/actualizate/la_noticia_del_dia/11-01-12, y 07/02/2012: http://gtt-vih.org/actualizate/la_noticia_del_dia/07-02-12
En este nuevo estudio se inscribieron 36 voluntarios sin VIH que tomaron de forma secuencial darunavir/ritonavir (800/100mg una vez al día) y cada una de las dos formulaciones de darunavir/cobicistat (G003 y G004, 800/150mg en un toma diaria) durante 10 días, con el orden de las secuencias aleatorizado y cada secuencia separada por, al menos, siete días sin toma de fármacos.
Los investigadores tomaron muestras de sangre durante un período de 24 horas en el día 10 de cada intervalo de dosis y compararon las concentraciones de darunavir potenciado por cobicistat frente a ritonavir mediante diferentes métodos.
El análisis farmacocinético incluyó 33 personas que tomaron la formulación G003, 33 que recibieron la G004 y 32 a las que se administró darunavir/ritonavir.
Los análisis de seguridad contaron con 35 voluntarios que tomaron la formulación G003; 34 la G004; y 34 darunavir/ritonavir.
Durante el estudio, no se informó de efectos secundarios graves. La mayoría de los efectos adversos comunicados fueron de grado 1 o 2. Cinco personas interrumpieron el ensayo debido a exantema cutáneo (rash), de las cuales dos se encontraban bajo tratamiento con G003, una con G004 y 2 con darunavir/ritonavir.
Se produjeron tres casos de efectos secundarios de grado 3, incluyendo un episodio de fatiga con darunavir/ritonavir, un caso de exantema cutáneo con G003 y otro caso de exantema con G004. La frecuencia de náuseas y diarreas fue parecida en los tres grupos de tratamientos.
Los análisis estadísticos realizados mediante los cocientes del promedio de mínimos cuadrados (LSM, en sus siglas en inglés) indicaron una concentración máxima de darunavir (Cmax) y un área bajo la curva de concentración-tiempo de 24 horas (ABC0-24) virtualmente idénticas de G003 frente a darunavir/ritonavir (Cmax= 0,97 y ABC0-24= 0,97) y de G004 frente a darunavir/ritonavir (Cmax= 1,00 y ABC0-24= 0,99).
Todos los intervalos de confianza del 90% (IC90%) para estas comparaciones fueron de entre el 80 y el 125%, lo cual indica la bioequivalencia de las formulaciones.
Las concentraciones mínimas de darunavir (Cmin) fueron un 31% más bajas con G003 (LSM= 0,69; IC90%: 0,60 - 0,81) y un 26% más bajas con G004 (LSM= 0,74; IC90%: 0,63 - 0,86) respecto al tratamiento de darunavir potenciado por ritonavir.
Sobre la base de los pocos casos registrados de nivel valle (concentración mínima entre dos tomas de la dosis correspondiente) de darunavir por debajo de 550 ng/mL y en los modelos obtenidos en diferentes estudios que sugieren que no se produce pérdida de actividad antiviral con una caída del 50% de dicha concentración, los autores no consideran que estos niveles moderadamente más bajos de darunavir potenciado por cobicistat sean clínicamente relevantes.
Sin embargo, estos resultados se encuentran fuera del rango de bioequivalencia aceptado en general del 80 al 125%. Según algunos expertos en terapia antirretroviral, el laboratorio que está desarrollado la coformulación (Janssen) debería demostrar si esta caída en el nivel valle de darunavir es clínicamente significativa.
Dado que los niveles de fármaco pueden variar de manera considerable de persona a persona, para algunos pacientes una concentración valle un 25 o un 30% más baja podría ser significativa desde el punto de vista clínico.
A la vista de los resultados obtenidos y teniendo en cuenta además algunos aspectos relacionados con el perfil de toxicidad de cobicistat, es necesario llevar a cabo todavía más estudios para evaluar su eficacia y seguridad.
Fuente: NATAP
Referencia: Kakuda, et al. Bioavailability of two FDC formulations of darunavir/cobicistat 800/150mg compared with darunavir/ritonavir 800/100mg co-administered as single agents. 13th International Workshop on Clinical Pharmacology on HIV Therapy, April 16-18, 2012, Barcelona Abstract O_20.
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