Pese a los buenos resultados obtenidos con la pauta formada por sofosbuvir y daclatasvir, la combinación de ambos en un solo comprimido probablemente nunca llegue a desarrollarse.
Una combinación de dos agentes antivirales de acción directa contra el virus de la hepatitis C (VHC) –sofosbuvir y daclatasvir– utilizada con o sin ribavirina y prescindiendo del uso de interferón pegilado ha permitido curar a todos los participantes de un ensayo clínico que no habían conseguido responder previamente a la terapia triple basada en boceprevir (Victrelis®) o telaprevir (Incivo®).
Los resultados fueron presentados en el transcurso del 48 Encuentro Anual de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL 2013), celebrado a finales de abril en Ámsterdam (Países Bajos).
A pesar de los prometedores resultados de esta combinación antiviral contra la hepatitis C, los desarrolladores de daclatasvir (Bristol-Myers Squibb [BMS]) y sofosbuvir (Gilead) anunciaron el año pasado que no tienen planes para continuar evaluando este régimen en estudios de fase III (véase La Noticia del Día 27/04/2012): http://gtt-vih.org/actualizate/la_noticia_del_dia/27-04-12
Paralizando el desarrollo de esta combinación, Gilead ha preferido dar prioridad a otros ensayos en curso que están evaluando combinaciones de sofosbuvir con otros compuestos de su propia compañía.
Esta decisión provocó el rechazo de activistas y organizaciones de pacientes a través de una campaña en la que se pidió a Gilead que continuase junto con BMS el desarrollo de esta prometedora combinación de fármacos contra la hepatitis C (véase La Noticia del Día 16/07/2012):
La reciente aparición de los antivirales de acción directa ha cambiado el paradigma del tratamiento de la hepatitis C crónica, al menos para aquellos que tienen el genotipo 1 del VHC.
Aunque el futuro se muestra todavía más prometedor con la llegada de nuevos regímenes sin interferón que combinan fármacos más tolerables, eficaces y con actividad frente a múltiples genotipos, muchas personas con enfermedad hepática avanzada no podrán esperar su aparición y otras se han quedado ya sin opciones de tratamiento tras no haber respondido a la terapia tiple con interferón pegilado, ribavirina y uno de los inhibidores de la proteasa del VHC comercializados en la actualidad: boceprevir o telaprevir.
Por ello, resulta prioritario incrementar los esfuerzos para mejorar las opciones de tratamiento de la hepatitis C para las personas que más los necesitan.
En este sentido y con el fin de explorar nuevas vías terapéuticas para personas que no habían respondido al tratamiento contra la hepatitis C basado en los primeros antivirales de acción directa comercializados (boceprevir o telaprevir), Mark Sulkowski, de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore (EE UU), llevó a cabo un estudio de prueba de concepto para evaluar un régimen solo de fármacos orales formado por daclatasvir (inhibidor del complejo de replicación NS5A) de BMS, y sofosbuvir (inhibidor de la polimerasa análogo de nucleótido), con o sin ribavirina.
La combinación ya se había mostrado prometedora, con tasas elevadas de respuesta virológica sostenida, en los estudios de fase II en pacientes con hepatitis C sin experiencia previa en el uso de tratamientos (véase La Noticia del Día 27/04/2012): http://gtt-vih.org/actualizate/la_noticia_del_dia/27-04-12
El ensayo actual inscribió a 41 personas con genotipo 1 del VHC, de los que más de un 80% tenían el subtipo 1a que resulta más difícil de tratar.
Aproximadamente dos terceras partes eran varones; un 90% eran blancos y la mediana de edad fue de 58 años (algo superior a la observada en la mayoría de ensayos sobre hepatitis C).
La cirrosis hepática fue motivo de exclusión, por lo que el ensayo solamente contó con pacientes cuya hepatopatía estaba en un estadio F2 (fibrosis avanzada) o superior de acuerdo con los resultados de pruebas no invasivas.
Casi todos los participantes tenían los polimorfismos no favorables (CT o TT) en el gen IL28B.
La mayoría de los participantes (cerca de un 80%) habían recibido de forma previa una terapia triple basada en telaprevir y el 20% restante, una basada en boceprevir.
Se clasificó a los participantes en tres grupos de tamaño casi equivalente de acuerdo con los resultados obtenidos con el tratamiento previo basado en la terapia triple.
Estos tres grupos fueron: pacientes no respondedores (es decir, aquellos que llegaron con viremia del VHC detectable al final del tratamiento); pacientes con rebote viral (es decir, los que tenía carga viral indetectable y experimentaron un rebote de la carga viral antes de concluir el tratamiento); y pacientes recidivantes (es decir, aquellos que presentaron carga viral indetectable al finalizar el tratamiento y tuvieron una recidiva antes de alcanzar la respuesta virológica sostenida).
Fueron excluidos del estudio los pacientes que habían interrumpido la toma de boceprevir o telaprevir como consecuencia de los efectos secundarios.
Conviene destacar que casi la mitad de los participantes todavía tenían mutaciones de resistencia a boceprevir o telaprevir a pesar de que había transcurrido una mediana de tiempo de más de cuatro años desde que finalizaron el tratamiento.
Se distribuyó de forma aleatoria a los pacientes para recibir, durante 24 semanas, 60mg de daclatasvir más 400mg de sofosbuvir, ambos tomados una vez al día, o bien como biterapia, o bien como terapia triple acompañados de 1.000-1.200 mg/día de ribavirina ajustada al peso.
Los resultados muestran que el descenso de la viremia fue grande y rápido; se logró la indetectabilidad viral a la semana cuatro de tratamiento en todos los pacientes que recibieron la biterapia (100%), y en todos, a excepción de uno (95%), de los que tomaron la terapia triple.
Las tasas de descenso de la carga viral no difirieron conforme al patrón de mutaciones de resistencia preexistente.
Las tasas de respuesta al finalizar el tratamiento a la semana 24 fueron del 100% para ambos grupos.
Dicho resultado se mantuvo cuatro semanas después de concluir la terapia, por lo que el 100% de los participantes lograron una respuesta virológica sostenida a la semana 4 (RVS4).
Al evaluar la respuesta virológica sostenida a la semana 12 (RVS12, lo que se considera un buen factor de predicción para alcanzar una RVS24), los investigadores hallaron tasas del 100% entre los pacientes que recibieron sofosbuvir y daclatasvir, y del 95%, entre los que tomaron sofosbuvir, daclatasvir y ribavirina.
En el caso de un paciente que no se había presentado a la visita de valoración de la RVS a las doce semanas tras finalizar el tratamiento y que, por lo tanto, se había contabilizado como no respondedor en el análisis por intención de tratamiento según el cual una pérdida de seguimiento es igual a un fracaso, cuando regresó a la visita de valoración de la RVS a la semana 24 los investigadores pudieron comprobar que todavía tenía carga viral indetectable del VHC, por lo que se obtuvieron tasas de RVS24 del 100% en ambos grupos de tratamiento.
No se produjo ningún fracaso de tratamiento ni recidivas.
En general, la terapia se mostró segura y bien tolerada en ambos grupos.
Se comunicó un efecto secundario grave en el grupo que recibió terapia triple que no provocó la interrupción del tratamiento.
El perfil de efectos secundarios fue bastante similar en ambos grupos.
Las personas que recibieron ribavirina experimentaron más fatiga y problemas gastrointestinales que las que no la tomaron.
Por fortuna, ninguno de los pacientes a los que se administró ribavirina desarrolló anemia grave.
En sus conclusiones, los investigadores señalan: “Ni las mutaciones basales de resistencia a los inhibidores de la proteasa NS3 ni el uso de ribavirina influyeron en la respuesta”.
Y añaden: “Estos datos proporcionan la prueba de concepto que la combinación de dos potentes antivirales de acción directa contra dianas virales diferentes resulta eficaz en el tratamiento de pacientes que han fracaso en una terapia previa con boceprevir o telaprevir e interferón pegilado y ribavirina”.
"Podemos decir a nuestros pacientes que fracasan con la terapia triple que, ahora, podrían tener un camino hacia la curación", indicó Mark Sulkowski en el turno de debate tras su presentación.
Sin embargo, la curación, al menos con esta combinación de sofosbuvir y daclatasvir, podría estar mucho más lejos para los pacientes con escasas opciones de tratamiento dada la negativa de Gilead a seguir desarrollando los ensayos de fase III de esta prometedora combinación de fármacos contra la hepatitis C.
Bristol-Myers Squibb estaba desarrollando los ensayos clínicos de esta combinación con Pharmasset, el laboratorio propietario de sofosbuvir, cuando Gilead adquirió la compañía en 2011 por once mil millones de dólares.
Negándose a continuar los ensayos de fase III de esta combinación tan prometedora parece como si Gilead quisiese rentabilizar la adquisición de Pharmasset por la que tuvo que pagar una suma astronómica que le permitió ampliar su cartera de desarrollo de compuestos dirigidos a tratar la hepatitis C.
Seguidamente, Gilead centró sus esfuerzos en continuar desarrollando sofosbuvir con ledipasvir, su propio inhibidor del complejo de replicación NS5A del VHC.
Aunque los ensayos que están evaluando la combinación de sofosbuvir y ledipasvir están proporcionando resultados también prometedores en pacientes con genotipo 1 del VHC (véase La Noticia del Día 20/11/2012): http://gtt-vih.org/actualizate/la_noticia_del_dia/20-11-12 lo cierto es que ledipasvir podría no ser tan eficaz como daclatasvir en el tratamiento de los pacientes con genotipo 3 (que afecta al 25% de las personas con hepatitis C en Europa).
Por lo que la balanza, pese a la negativa de Gilead, parece inclinarse a favor de la combinación de sofosbuvir y daclatasvir frente a la formada por sofosbuvir y ledipasvir.
Una vez que se autorice la comercialización de ambos fármacos, es cierto que podría resultar tentador para los médicos prescribir los fármacos por separado como una combinación utilizada en condiciones distintas de las incluidas en la ficha técnica.
Con todo, el precio sería demasiado elevado: la suma del precio de los dos fármacos (sofosbuvir y daclatasvir) sería probablemente mucho más alta que el coste del combo a dosis fija de Gilead (sofosbuvir y ledipasvir).
Además, y no menos importante, como no se van a realizar los ensayos de fase III de la combinación de sofosbuvir y daclatasvir, no habrá suficientes datos disponibles para poder utilizarla con seguridad en la práctica clínica.
En definitiva, resulta difícil entender que no se quiera continuar investigando una combinación que está proporcionando resultados tan prometedores.
Sería deseable que Gilead reconsiderase su decisión y continuase con el desarrollo de la fase III de una combinación que podría representar la curación de la hepatitis C, no solo para muchas personas que ya se encuentran en fases avanzadas de su enfermedad hepática, sino también para aquellas que han agotado todas las opciones de tratamiento disponibles hoy en día.
Referencia: Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodríguez-Torres M, et al. Sustained virologic response with daclatasvir plus sofosbuvir +/-± ribavirin (RBV) in chronic HCV genotype (GT) 1-infected patients who previously failed telaprevir (TVR) or boceprevir (BOC). 48th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL 2013). Amsterdam, April 24-28, 2013. Abstract 1417.
Articulo:
Abstract Completo con Gráficos de NATAP en EASL 2013:
Enlace con Diversos Abstracts Completos de NATAP en EASL 2013:
http://www.natap.org/2013/EASL/EASL.htm
Estudio de EASL 2013 y Contactos con BMS:
48th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL 2013): www.easl.eu/liver-congress
Website European Association for the Study of the Liver (EASL):
http://www.easl.eu/