El fármaco se desarrollará tanto en formulación oral como en formulación inyectable de acción prolongada.
Según los resultados del estudio LATTE, que se dieron a conocer la semana pasada en el transcurso de la XIV Conferencia Europea del Sida de la Sociedad Clínica Europea del Sida (EACS, en sus siglas en inglés), el inhibidor de la integrasa en investigación GSK1265744 muestra una rápida y potente actividad antiviral y una buena tolerabilidad en personas con VIH sin experiencia previa en el uso de tratamientos antirretrovirales.
GSK1265744 (también conocido como GSK744) está siendo desarrollado por GlaxoSmithKline, laboratorio que comercializa, a través de ViiV Healthcare, dolutegravir (Tivicay™), otro inhibidor de la integrasa de reciente aprobación por parte de la Agencia de la Alimentación y el Medicamento de EE UU (FDA, en sus siglas en inglés; véase La Noticia del Día 02/09/2013).
La novedad de GSK744 es que está siendo evaluado como fármaco oral de una sola toma diaria y como una formulación inyectable de acción prolongada que permitiría su administración mensual.
Un análisis reciente de ocho estudios ha mostrado que GSK744 es seguro y que no presenta problemas de seguridad notables.
Durante la conferencia, los investigadores hicieron públicos los resultados del estudio LATTE, un ensayo de fase IIb que evaluó la seguridad, tolerabilidad y eficacia de GSK744 en pacientes naive con VIH.
Este ensayo empezó con una fase de inducción de 24 semanas en las que se compararon tres dosis orales del inhibidor de la integrasa en combinación con dos análogos de nucleósido/nucleótido con el objetivo de seleccionar la dosis óptima que continuará siendo desarrollada.
A la semana 24, los participantes que habían conseguido reducir, de forma estable, su carga viral por debajo de los niveles de detección interrumpieron la toma de los dos análogos de nucleósido/nucleótido y simplificaron su régimen en una biterapia de mantenimiento compuesta de GSK744 más el no análogo de nucleósido rilpivirina (Edurant®).
El criterio de valoración principal de este estudio multicéntrico, parcialmente ciego y de búsqueda de dosis fue la tasa de personas con viremia indetectable (inferior a 50 copias/mL) a la semana 48.
Los investigadores presentaron los resultados preliminares a la semana 24.
El estudio incluyó un total de 243 pacientes con VIH naive.
Casi todos los participantes eran hombres, un aspecto que, según los investigadores, podría ser explicado, al menos en parte, por las restricciones en el uso de anticoncepción hormonal dado que todavía no se han determinado las interacciones farmacológicas con GSK744.
La mayoría de los pacientes eran blancos (alrededor del 60%) y la mediana de edad fue de cerca de 34 años. El recuento mediano de células CD4 fue de aproximadamente 410 células/mm3 y un 16% tenían cargas virales basales elevadas (inferiores a 100.000 copias/mL).
Casi un 5% estaban coinfectados por el virus de la hepatitis C (VHC).
Los participantes fueron distribuidos de forma aleatoria para recibir una de las tres dosis de GSK744 (10mg, 30mg o 60mg) o efavirenz (Sustiva®), una vez al día, administrados junto con dos análogos de nucleósido/nucleótido, tenofovir/emtricitabina (Truvada®) en un 60% de los casos, y abacavir/lamivudina (Kivexa®), en el resto.
A las 24 semanas, un 87% de los participantes que estaban tomando GSK744 consiguieron reducir su carga viral hasta niveles indetectables (todos los grupos de dosis combinados) en comparación con un 74% de los que estaban tomando efavirenz en un análisis de “foto fija”, que básicamente muestra el porcentaje de personas que responden al tratamiento considerando solo las cargas virales en una visita concreta.
La respuesta fue similar en todas las dosis de GSK744 (88, 85 y 87%). No se observaron diferencias significativas en cuanto a la pareja de análogos de nucleósido/nucleótido utilizados.
Los resultados muestran que la carga viral cayó de forma rápida tras el inicio del tratamiento en todas las dosis de GSK744.
Las personas que tomaron GSK744 lograron reducir su carga viral hasta niveles indetectables de forma más rápida que aquellas que recibieron efavirenz con un 76 frente a un 24%, de forma respectiva, alcanzando carga viral indetectable a la semana 4.
Los incrementos en los recuentos de células de CD4 fueron semejantes tanto en los pacientes que tomaron GSK744 como Efavirenz a la semana 24 (185 y 159 células/mm3), aunque el aumento fue más rápido en los grupos de pacientes que tomaron GSK744 (123 frente a 59 células/mm3 a la semana 8).
Las tasas de fracaso virológico en el análisis de “foto fija” fueron del 6% con GSK744 (en todos los grupos de dosis combinados) y un 15% con Efavirenz.
El fracaso virológico definido por protocolo –los criterios más estrechos empleados para determinar qué paciente era elegible para la fase de mantenimiento– fue poco habitual, con un total de seis casos: uno en cada grupo de dosis de GSK744 (2%, combinado) y tres en el grupo de Efavirenz (5%).
Todos estos pacientes se sometieron a pruebas de resistencia genotípica y fenotípica y no se detectaron mutaciones que confirieran resistencia a los inhibidores de la integrasa, los análogos de nucleósido/nucleótido y los no análogos de nucleósido.
Las personas que tomaron GSK744 tuvieron casi la mitad de probabilidades de retirarse del estudio que las que recibieron Efavirenz (12 frente a 26%), sin diferencias notables observables entre los diferentes grupos de dosis que tomaron GSK744.
Esto se debió, principalmente, a una tasa de abandono significativamente más reducida como consecuencia de los acontecimientos adversos entre las personas que recibieron GSK744 (2 frente a 11%, de forma respectiva).
Por lo que se refiere a la seguridad, las tasas generales de efectos secundarios de grados 2-4 fueron similares, observándose porcentajes de un 18% entre los que recibieron GSK744 y de un 16% entre los tomaron Efavirenz.
Como era de esperar, los participantes a los que se administró Efavirenz tuvieron más efectos secundarios de tipo neuropsiquiátrico.
En cambio, la cefalea, de intensidad en general de leve a moderada, fue más común entre los participantes que recibieron GSK744 (menor 3 frente a 0%).
Un total de seis personas que tomaron GSK744 desarrollaron efectos secundarios graves, aunque ninguno se consideró que estuviese relacionado con el fármaco, así como tres personas que recibieron Efavirenz (en un caso, un intento de suicidio que se asoció con el uso del fármaco).
Se detectaron anomalías de laboratorio en una frecuencia similar tanto entre las personas que tomaron GSK744 como en las que recibieron Efavirenz.
Sin embargo, las anomalías fueron más frecuentes con la dosis más elevada de GSK744 –la de 60mg–. Una cuarta parte de las personas que tomaron dicha dosis desarrollaron elevaciones de las enzimas hepáticas; estas fueron generalmente leves, aunque se registraron dos elevaciones transitorias de grado 4 (graves) en personas con enfermedad hepática preexistente.
La elevación de la enzima pancreática lipasa se produjo en un 8% de las personas que recibieron esta dosis, aunque no se comunicó ningún caso de pancreatitis.
En sus conclusiones, los investigadores señalaron: “La administración oral de GSK744 una vez al día junto con dos análogos de nucleósido/nucleótido se asocia con una buena respuesta de tratamiento”.
Sobre la base de estos hallazgos, los investigadores han seleccionado la dosis de 30mg para su desarrollo posterior. La fase de mantenimiento del estudio LATTE que evalúa la biterapia con GSK744 y rilpivirina se encuentra en la actualidad en desarrollo.
Los resultados de esa parte del ensayo prepararán el camino para un estudio de fase IIb que evalúe la formulaciones inyectables combinadas de acción prolongada de ambos fármacos, lo que podría ser utilizado en un futuro como tratamiento de mantenimiento mensual para pacientes con VIH o como profilaxis preexposición para personas seronegativas (véase La Noticia del Día 14/10/13).
Fuente: HivandHepatitis.
Referencia: Margolis D, Bhatti L, Smith G, et al. Once-daily oral GSK1265744 (GSK744) as part of combination therapy in antiretroviral naive adults: 24-week safety and efficacy results from the LATTE study (LAI116482). 14th European AIDS Conference (EACS 2013). October 16-19, 2013. Brussels. Abstract PS7/1.
Website HivandHepatitis:
Website 14th European AIDS Conference (EACS 2013):