Los resultados también fueron publicados en línea en el New England Journal of Medicine.
Sofosbuvir (Sovaldi) es un inhibidor de la polimerasa del VHC, recientemente aprobado en la Unión Europea y EE.UU.. Ledipasvir es un inhibidor de NS5A complejo de replicación.
Los estudios de fase 2 han demostrado que Ledipasvir funciona mejor que la Ribavirina en terapia de interferón para las personas con VHC de genotipo 1.
Gilead Sciences está en las etapas finales de desarrollo de una formulación conjunta de los 2 fármacos tomados como una sola pastilla una vez al día (400/900 mg).
The Food and Drug Administration de EE.UU. ha otorgado estatus de revisión prioritaria, se espera una decisión a mediados de Octubre.
Los estudios ION estaban abierto, aleatorizado de fase 3 de ensayos clínicos que evaluaron la seguridad y eficacia de la combinación de dosis fija Sofosbuvir/Ledipasvir una vez al día dado por 8, 12 o 24 semanas, ya sea con o sin Ribavirina. El programa fue financiado por Gilead.
El criterio principal de valoración de los 3 ensayos fue la respuesta virológica sostenida, o continuó la carga viral del VHC indetectable 12 semanas después de finalizar el tratamiento (SVR12), que se considera una cura.
*ION-1: Sin Tratamiento Previo 12 vs 24 Semanas
Alessandra Mangia del Ospedale Casa Alivio del Sufrimiento en Italia presentó los resultados finales de ION-1, a una sesión última hora del sábado.
ION-1 se inscribió 865 pacientes con genotipo 1 de la hepatitis C crónica en los EE.UU. y Europa que no fueron tratados previamente con terapia basada en interferón. Alrededor del 60% eran hombres, el 12% eran negro, y la edad media fue de aproximadamente 52 años.
Más de dos tercios tenido-más difícil de tratar subtipo del VHC 1a, cerca del 70% tenían variantes IL28B desfavorables de genes no-CC, y el 16% habían compensado la cirrosis hepática.
Los participantes fueron asignados al azar en 4 grupos asignados a recibir Sofosbuvir/Ledipasvir con o sin Ribavirina durante 12 ó 24 semanas.
Tasas de respuesta sostenida fueron altas en todos los grupos de tratamiento:
99% con Sofosbuvir/Ledipasvir durante 12 semanas
97% con Sofosbuvir/Ledipasvir más Ribavirina durante 12 semanas
98% con Sofosbuvir/Ledipasvir durante 24 semanas
99% con Sofosbuvir/Ledipasvir más Ribavirina durante 24 semanas.
Las tasas de curación fueron similares para las personas con HCV subtipos 1a y 1b. Tampoco hubo diferencias en las tasas de significación SVR12 entre los pacientes con cirrosis (94% -100%) y los no cirróticos (97% -99%).
Entre los participantes que no lograron SVR12, hubo 1 durante el tratamiento viral avance - en un individuo con niveles indetectables en la sangre de la droga que sugieren la falta de cumplimiento - y 2 recaídas después del tratamiento.
El resto se perdieron durante el seguimiento. Todas las 3 personas con fracaso virológico tenían evidencia de variantes de resistencia NS5A.
En general, sin embargo, el 96% de los participantes con estas variantes en la línea base todavía logra SVR12.
La formulación conjunta Sofosbuvir/Ledipasvir fue en general seguro y bien tolerado. Cerca del 4% de los pacientes presentaron efectos adversos graves con el tratamiento, 10 personas en los brazos de 24 semanas, pero ninguno en los brazos de 12 semanas, interrumpieron temprano debido a eventos adversos.
Los efectos secundarios más comunes fueron dolor de cabeza, fatiga y náuseas. La anemia se observó en el 8% de los participantes que recibieron Ribavirina, pero ninguno de los que tomaron Sofosbuvir/Ledipasvir solo.
Como se informó en un cartel de última hora en la conferencia, los participantes que recibieron regímenes de Ribavirina libre reportaron una mejor calidad de vida, incluyendo una menor fatiga y una mayor productividad del trabajo.
"Un solo régimen comprimido de Sofosbuvir/Ledipasvir administrada una vez al día durante 12 semanas es altamente efectivo y bien tolerado en el tratamiento ingenuo, genotipo 1, los pacientes infectados por el VHC, incluidos aquellos con cirrosis", los investigadores llegaron a la conclusión ION-1.
Mangia señaló que no había "ningún beneficio observado desde la adición de Ribavirina o ampliar la duración del tratamiento a las 24 semanas", aunque hacerlo sea llevado a más eventos adversos.
*ION-2: con Experiencia con el Tratamiento
Nezam Afdhal de Deaconess Medical Center en Boston, presentó los hallazgos de ION-2, que se ocupaba de los participantes tratados con anterioridad que no lograron una curación con la terapia basada en el interferón antes.
Este ensayo incluyó a 440 pacientes con hepatitis C crónica en los EE.UU.
Aproximadamente el 65% eran hombres, el 80% eran de raza blanca, y la edad promedio fue de cerca de 56 años.
Casi el 80% tenían VHC 1a y - como es típico de los no respondedores previos - Variantes IL28B no CC desfavorables mayoría tenía.
El 20% había cirrosis compensada.
Alrededor del 45% eran no respondedores previos que nunca alcanzaron una carga viral indetectable en el tratamiento basado en interferón - un grupo más difícil de tratar que la gente que recayeron después de terminar el tratamiento.
La mitad había fallado un régimen anterior que incluía un inhibidor de la primera generación de la proteasa del VHC - Boceprevir (Victrelis) o Telaprevir (Incivek o Incivo) - además de interferón pegilado/Ribavirina.
Una vez más, los participantes fueron asignados al azar para recibir la formulación conjunta Sofosbuvir/Ledipasvir, con o sin Ribavirina, ya sea para 12 o 24 semanas.
También en este caso, las tasas de SVR12 eran altas para todos los grupos de tratamiento, y similares a los observados en pacientes sin tratamiento previo:
94% con Sofosbuvir/Ledipasvir durante 12 semanas;
96% con Sofosbuvir/Ledipasvir más Ribavirina durante 12 semanas;
99% con Sofosbuvir/Ledipasvir durante 24 semanas;
99% con Sofosbuvir/Ledipasvir más Ribavirina durante 24 semanas.
En los brazos de 12 semanas, las tasas de curación fueron un poco más bajos para las personas con cirrosis:
86% con Sofosbuvir/Ledipasvir solo y
82% con Sofosbuvir/Ledipasvir más Ribavirina.
Sin embargo, todos los pacientes cirróticos tratados durante 24 semanas con cualquiera de los regímenes lograron la RVS.
Hubo un solo caso de avance viral durante el tratamiento, una vez más en una persona con niveles indetectables de drogas.
Entre el 14% que tenía variantes asociada a la resistencia al inicio del estudio, el 89% todavía logra SVR12.
De los 11 participantes que recayeron, 7 tenían cirrosis. Una evaluación más profunda de este grupo no reveló factores clínicos específicos - como el recuento de plaquetas o albúmina baja - que predijeron que sería una recaída.
Sofosbuvir/Ledipasvir fue de nuevo generalmente bien tolerado.
Nueve pacientes (2%) presentaron eventos adversos graves emergentes del tratamiento, pero nadie se detuvo el tratamiento temprano por este motivo.
En general, los eventos adversos se produjeron con más frecuencia en los brazos que contienen Ribavirina.
La anemia se produjo en 5% de los receptores de Ribavirina, pero ninguno de los que utiliza Sofosbuvir/Ledipasvir solo.
Una vez más, los investigadores concluyeron que Sofosbuvir/Ledipasvir fue altamente eficaz para los pacientes con tratamiento previo, y que la adición de Ribavirina o ampliar la duración del tratamiento no aumentó significativamente la probabilidad de una cura.
Consultado sobre si las personas con cirrosis deben ser tratados durante 12 ó 24 semanas, Afdhal señaló que entre los más de 200 pacientes cirróticos en los 3 estudios ION, sólo el 4% de recidivas.
"Tendríamos que sobre tratar 9 de cada 10 personas para obtener un beneficio para el tratamiento prolongado", explicó.
"No tiene sentido clínico o fiscal para sobre tratar estos pacientes."
Finalmente, dadas las altas tasas de curación observadas con 12 semanas de tratamiento, Kris Kowdley de Virginia Mason Medical Center en Seattle y colegas encaminadas a determinar si un curso de 8 semanas podría ser adecuado para el tratamiento por primera vez, lo que mejora la comodidad y reducir los costos.
ION-3 incluyó 647 pacientes no tratados previamente con hepatitis C genotipo 1.
Alrededor del 60% eran hombres, alrededor del 20% eran negro, y la edad media fue de 52 años. La mayoría (80%) tenían VHC 1a y aproximadamente el 75% tienen variantes IL28B no-CC.
Este estudio excluyó a las personas con cirrosis, que podrían estar en riesgo de fracaso del tratamiento con un régimen más corto.
Los participantes fueron asignados al azar en 3 grupos de tratamiento.
Todo el mundo tratados durante 12 semanas tomó la formulación conjunta Sofosbuvir/Ledipasvir solo, mientras que los asignados a las 8 semanas de tratamiento tomaron Sofosbuvir/Ledipasvir ya sea con o sin Ribavirina.
Tasas SVR12 fueron de nuevo de alta, sin diferencias significativas entre los grupos de tratamiento:
95% con Sofosbuvir/Ledipasvir durante 12 semanas
94% con Sofosbuvir/Ledipasvir durante 8 semanas;
93% con Sofosbuvir/Ledipasvir más Ribavirina durante 8 semanas.
Estos resultados demostraron que el doble régimen más corto no fue inferior a las otras opciones.
No hay avances virológicos ocurrieron durante el tratamiento. Hubo 23 recurrencias, todos menos 3 de ellos en las 8 semanas de los brazos de tratamiento.
Afdhal sugirió que las personas que sufren una recaída utilizando un régimen de Ribavirina libre corto los últimos pueden ser tratados nuevamente con una duración más larga o añadir Ribavirina, pero no hay "ninguna señal acerca de cuál es mejor."
Aquí, también, el tratamiento fue bien tolerado. 10 personas experimentaron acontecimientos adversos graves y 3 interrumpidas por esta razón; sin embargo, ninguno interrumpió de forma anticipada en el brazo de 8 semanas sin Ribavirina.
El uso de Ribavirina se asoció con más efectos secundarios, incluyendo la anemia, pero había poca diferencia entre las 8 semanas y de 12 semanas de duración Sofosbuvir/Ledipasvir.
"Un niño de 8 semanas régimen Ledipasvir/tratamiento Sofosbuvir es un tratamiento seguro y eficaz para los pacientes no cirróticos no tratados previamente con el genotipo 1 del VHC infección, los investigadores llegaron a la conclusión, y agregó que" [n] o beneficio adicional se asoció con la inclusión de Ribavirina en el régimen o con la extensión de la duración del tratamiento de 12 semanas".
El ensayo de fase 2 ELECTRÓN anteriormente que acortar el tratamiento con Ribavirina libre Sofosbuvir/Ledipasvir a sólo 6 semanas dio lugar a una tasa inaceptable de fracaso del tratamiento.
Sin embargo, el estudio SYNERGY recientemente mostró que la adición de un tercer antiviral de acción directa (ya sea GS-9669 o GS-9145) mantuvo una tasa de curación del 95% y el 100% con sólo un mes y medio de tratamiento.
Website New England Journal of Medicine:
Website International Liver Congress 2014: