Un estudio presentado en el Congreso Internacional del Hígado (EASL 2015), celebrado el mes pasado en Viena (Austria), se ha centrado en analizar la actividad de RG-101, un fármaco en investigación que actúa sobre unas pequeñas moléculas endógenas de ARN (conocidas como micro ARN o miARN) que el virus de la hepatitis C (VHC) utiliza para su replicación.
Una única dosis del fármaco lograría importantes descensos de la carga viral e incluso períodos prolongados de indetectabilidad viral e incluso podría curar a algunas personas, aunque este último punto debe ser aún verificado.
RG-101 es un fármaco con un mecanismo de acción similar al de Miravirsen, una molécula que, tras arrojar unos interesantes resultados años atrás, parece haberse quedado estancado en términos de desarrollo clínico, probablemente por la aparición de nuevos antivirales de acción directa con elevadas tasas de curación.
Con la intención de potenciar su actividad inhibitoria del miARN conocido como mIR-122 (el implicado en la replicación del VHC, así como en muchos otros procesos internos del organismo), RG-101 (el principio activo en investigación) se está investigando unido a un derivado glucídico conocido como GalNAc (N-acetilgalactosamina).
El hígado tiene tendencia a captar glúcidos y/o sus derivados, por lo que asociar RG.101 a GalNAc favorecería la acción específica del fármaco a nivel hepático.
El pequeño estudio presentado en el congreso contó con un total de 32 personas con VHC y, aunque también proporcionó datos relativos a la actividad del fármaco, sus principales objetivos eran comprobar la seguridad y tolerabilidad del fármaco y conocer su perfil farmacocinético para establecer la dosificación adecuada.
Entre los criterios de inclusión se encontraban tener una edad comprendida entre los 18 y los 65 años; estar infectado por VHC de genotipos 1, 3 o 4 y no tener experiencia en tratamientos anti-VHC o haber experimentado recidiva tras un tratamiento basado en interferón pegilado.
Estar coinfectado por VIH o el virus de la hepatitis B (VHB) fue considerado un criterio de exclusión del estudio, al igual que tener cirrosis hepática descompensada o padecer cáncer hepático (o haberlo padecido en el pasado).
Los participantes fueron distribuidos aleatoriamente a recibir una dosis única de RG-101 de 2 mg/Kg (16 participantes, n= 16), una de 4 mg/Kg (n= 16) o placebo (n= 4). Tras dicha inyección se inició un período de seguimiento por protocolo de 8 semanas, aunque finalmente se amplió por los buenos resultados de eficacia obtenidos.
Los participantes tenían una edad promedio comprendida entre los 49 y los 55 años; eran mayoritariamente de sexo masculino y hasta un 72% de ellos no tenía experiencia en tratamientos anti-VHC.
La práctica totalidad de los participantes (29 de los 32) eran de etnia blanca.
El 50% de los participantes tenían VHC de genotipo 1, el 31% de genotipo 3 y el 19% de genotipo 4.
En cuanto al grado de fibrosis (según la escala Metavir), el 59% de los participantes se encontraba en estadio F0-F1, el 38% en estadio F2-F3 y el 3% restante (una única persona) se encontraba en estadio F4 (cirrosis hepática).
Tras su administración, la concentración plasmática del fármaco fue máxima a las 4 horas y disminuyó hasta prácticamente desaparecer por completo del tejido sanguíneo durante las primeras 24 horas posteriores a la inyección.
El tratamiento fue, en general, bien tolerado. Los principales efectos adversos vinculados por los investigadores al fármaco investigado fueron reacciones en el punto de inyección y algunos casos aislados de dolor abdominal, sequedad de boca e incrementos en los niveles de bilirrubina conjugada.
Una persona padeció colestasis intrahepática severa, aunque dicho episodio fue atribuido por los investigadores al consumo excesivo de alcohol.
A la cuarta semana posterior a la administración de RG-101, la carga viral de las personas con la dosis de 2 mg/Kg se redujo en 4,1log, la de aquellas con dosis de 4 mg/Kg se redujo en 4,8log y la de las personas con placebo se mantuvo estable.
Dicho momento fue el punto seleccionado para el análisis ya que, en general, fue el momento de mayor reducción de la carga viral en todos los participantes.
En el momento de finalizar las 8 semanas de seguimiento previstas por protocolo, 6 personas de las 14 (43%) del grupo con dosis de 2 mg/Kg de RG-101 y 9 de las 14 (64%) del grupo con dosis de 4 mg/Kg de RG-101 tenían carga viral del VHC indetectable.
Al optar por alargar el seguimiento, con visitas cada cuatro semanas, en el congreso se pudieron presentar los resultados del análisis interino a la semana 20 de administrar el fármaco.
En ese momento, 3 de las 14 (21%) personas del grupo con dosis de 2 mg/Kg de RG-101 y 4 de las 14 (29%) del grupo con dosis de 4 mg/Kg de RG-101 tenían carga viral del VHC indetectable.
Los resultados del presente estudio son prometedores y muestran la potencial utilidad de RG-101 en combinación con otros antivirales de acción directa contra el VHC –para reducir la duración del tratamiento manteniendo su eficacia- e incluso –ajustando posiblemente su dosis y/o pauta terapéutica- en monoterapia.
Sin embargo, uno de los puntos negativos que tiene la aproximación terapéutica con RG-101 es que la inhibición de mIR-122 –su mecanismo de acción anti-VHC- ha sido asociada en algunos estudios a un mayor riesgo de experimentar cáncer hepático.
Será, por ello, necesario que en el proceso de desarrollo clínico este punto sea tenido en cuenta de cara a asegurar la seguridad del RG-101.
Referencia: van der Ree MH, de Vree JML, Stelma F, et al. A single subcutaneous dose of 2 mg/kg or 4 mg/kg of rg-101, a galnac-conjugated oligonucleotide with antagonist activity against mir-122, results in significant viral load reductions in chronic hepatitis c patients. 50th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL), Vienna, Austria. Friday 24 April 2015. Abstract LO7 (Página 261, 262) ◄
Website European Association for the Study of the Liver (EASL 2015):
https://ilc-congress.eu/