Dicha técnica permitiría, junto a antirretrovirales, reducir el tamaño de los reservorios.
Dos estudios presentados en la 53 Conferencia Interciencias sobre Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia (ICAAC) han mostrado los progresos de una técnica de modificación de los linfocitos T CD4+ (las células que infecta el VIH) desarrollada con el objeto de conseguir una cura funcional de la infección por VIH.
En el primero de los estudios, se ha constatado la capacidad de esta técnica para reducir el tamaño de los reservorios del VIH; en el segundo, se consiguió que tres de los siete participantes respondieran a la terapia y lograran disminuciones de la carga viral de, como mínimo, un logaritmo, sin tratamiento antirretroviral de apoyo.
La técnica se basa en el agente biológico SB-728-T, una enzima endonucleasa tipo “dedo de zinc” que produce la inactivación del gen del correceptor CCR5, el que utiliza principalmente el VIH para entrar en las células.
La técnica consiste en extraer CD4 de la persona, cultivarlos, ponerlos en contacto con las enzimas para que actúen e inyectarlos por infusión venosa en el torrente sanguíneo a fin de reponer el sistema inmunitario con células resistentes al VIH.
El trasplante de células madre capaces de generar linfocitos como los creados con esta técnica sería la causa de la curación del “paciente de Berlín”.
Hasta la fecha, SB-728-T (véase La Noticia del Día 29/05/2013) se había mostrado capaz de incrementar los niveles de CD4, pero no se había evaluado su potencial para suprimir la replicación del VIH.
En la presente ICAAC, se publicó un ensayo que evaluó el uso de SB-728-T en nueve personas con VIH bajo tratamiento antirretroviral, viremia indetectable y respuesta inmunitaria discordante (con recuentos de CD4 entre 200 y 500 células/mm3).
Las personas recibieron la infusión de entre 10.000 y 30.000 millones de CD4 modificados genéticamente.
Las células se habían extraído de forma previa de sangre de cada persona, cultivado y modificado mediante la enzima SB-728-T.
Al analizar los factores que se asociaron a una respuesta al tratamiento, esto es, un incremento significativo de los niveles de CD4, se observó que el grado de arraigo de las nuevas células modificadas no era el único responsable.
Así, se apreció que la disminución de dos factores endógenos, la proteína de muerte programada 1 (PD-1, en sus siglas en inglés) y su ligando (PD-L1), favorecería el incremento de CD4 detectado en quienes respondieron al tratamiento.
El descenso de la concentración sérica de estos factores, de tipo proinflamatorio, promovería el arraigo de los CD4 modificados genéticamente resistentes al VIH.
Los investigadores consideraron que la disminución de PD-1 y PD-L1 y el arraigo de las nuevas células CD4 modificadas permitirían la reducción del tamaño de los reservorios, hecho que también fue medido en el ensayo.
El segundo de los estudios fue más allá en la evaluación de SB-728-T: la capacidad de las células modificadas con la endonucleasa para reducir la carga viral.
Para ello, fueron seleccionadas siete personas (dos mujeres y cinco hombres) con una mutación delta-32 del correceptor CCR5 (es decir, que uno de los dos alelos del gen que la técnica SB-728-T modifica ya estaba modificado de manera natural).
Estas personas suelen tener cargas virales más bajas, lo que permitiría una mayor visualización de los resultados positivos de la nueva técnica en el caso de que fuera eficaz.
Dado que este estudio es de tipo “prueba de concepto”, en el que solo se evalúa si un fármaco o técnica es susceptible de ser desarrollado en ensayos de mayor tamaño, se considera lícito seleccionar a aquellas personas con mejor pronóstico y, por tanto, mayor probabilidad de respuesta.
Los siete participantes tenían carga viral indetectable y tomaban terapia contra el VIH, además de contar con recuentos de CD4 iguales o superiores a 500 células/mm3.
Todos ellos recibieron una dosis por infusión venosa de entre 9.000 y 20.000 millones de células T, de las cuales aproximadamente en el 25% se había conseguido la modificación genética por medio de SB-728-T.
Una vez recibida la dosis, los investigadores calcularon que el 3% de las células CD4 de los participantes en sangre periférica tenían la mutación delta-32 en los dos alelos.
A las ocho semanas de la infusión de las células modificadas, los participantes interrumpieron su terapia antirretroviral.
El estudio estableció llegar a un recuento de CD4 inferior a 350 células/mm3 como el momento en el cual volver al tratamiento.
Los niveles de CD4 se incrementaron de forma notable en todos los participantes y se estabilizaron hasta valores normales durante un período que alcanzó hasta un año.
Tres participantes fueron clasificados como respondedores al tratamiento (concepto definido como lograr una reducción de la carga viral de, como mínimo, un logaritmo durante el período de interrupción de la terapia).
De estas tres personas, dos eran las mujeres participantes y la tercera era la persona más joven del estudio.
Otros tres participantes fueron clasificados como no respondedores y la última persona interrumpió el seguimiento establecido.
Entre los respondedores, una persona experimentó un rebrote virológico tras la interrupción, pero posteriormente alcanzó carga viral indetectable durante ocho semanas (de la semana 11 a la 19) y aún no ha sido necesario que vuelva a tomar antirretrovirales.
La segunda persona presentó carga viral indetectable de forma transitoria y todavía no ha tenido que volver al tratamiento anti-VIH.
La tercera persona consiguió un descenso de 1log y permaneció 20 semanas sin terapia antirretroviral, momento en el que tuvo que volver a tomarla porque su recuento de CD4 cayó por debajo de las 350 células/mm3.
Los respondedores presentaron viremias en el punto de estabilización muy inferiores a los no respondedores (inferiores a 5.000 copias/mL y superiores a 50.000 copias/mL, de manera respectiva).
Los cambios en la carga viral se relacionaron con la proporción de células CD4 que tenían las dos copias mutadas, lo que relacionaría los buenos resultados con el éxito del arraigo de las células modificadas genéticamente con SB-728-T.
Los hallazgos de los dos estudios son, en la línea de anteriores investigaciones con SB-728-T, prometedores y podrían ser la prueba de concepto necesaria para un desarrollo a gran escala de esta y otras técnicas similares en investigación.
Si el arraigo de CD4 modificados permite, como hemos podido observar, el control de la infección, aunque no permanente, la hipotética modificación y el arraigo de células madre linfocíticas podría ser un campo muy interesante para futuras investigaciones.
Fuente: HIVandHepatitis
Referencias: Zeidan J, Lee G, Lalezari J, et al.Host immune environment significantly impact the level of CD4 reconstitution and the effects on latent reservoir in HIV subjects receiving ZFN CCR5 modified CD4 T-cells (SB-728-T).53rd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC 2013). Denver, September 10-13, 2013. Abstract H-674 ◄
Ando D, Lalezari J, Blick G, et al. Functional control of viremia in CCR5-Δ32 heterozygous (Δ32HZ) HIV+ subjects following adoptive transfer of zinc finger nuclease CCR5 modified autologous CD4 T-cells (SB-728-T). 53rd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC 2013). Denver, September 10-13, 2013. Abstract H-1464c ◄
Website HIVandHepatitis:
Website 53rd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC 2013): http://www.icaac.org/