El estudio FLAMINGO muestra la superioridad de este nuevo inhibidor de la integrasa frente a Darunavir/Ritonavir en pacientes con VIH naive tras un año de terapia.
Los resultados del estudio FLAMINGO, que han sido presentados en el día de hoy en el transcurso de la XIV Conferencia Europea del Sida (EACS 2013), han mostrado no solo la no inferioridad del nuevo inhibidor de la integrasa Dolutegravir (Tivicay™) frente a Darunavir/Ritonavir (Prezista®/Novir®), sino también su superioridad frente a este inhibidor de la proteasa en pacientes con VIH naive tras 48 semanas de tratamiento.
La baja tasa de abandonos como consecuencia de los efectos secundarios entre las personas que recibieron Dolutegravir y las mejores tasas de respuestas observadas en pacientes con cargas virales elevadas (superiores a 100.000 copias/mL) antes de empezar el tratamiento parecen explicar la superioridad de este inhibidor de la integrasa.
El pasado mes de agosto, la Agencia de la Alimentación y el Medicamento de EE UU [FDA, en sus siglas en inglés] autorizó la comercialización de Dolutegravir (véase La Noticia del Día 02/09/2013).
La aprobación se basó en los favorables resultados de los ensayos clínicos de fase III VIKING y SAILING en pacientes con VIH pretratados y en los estudios SINGLE –en el que se comparó con Efavirenz (Sustiva®; también en Atripla®)– y SPRING-2 –en el que se comparó con Raltegravir (Isentress®)– en pacientes naive (véase La Noticia del Día 19/09/2012 y 12/07/2013).
La solicitud de autorización de comercialización de Dolutegravir en Europa fue presentada a la Agencia Europea del Medicamento (EMA, en sus siglas en inglés) en el mes de diciembre de 2012, por lo que se espera el pronunciamiento en los próximos meses.
El estudio FLAMINGO es el segundo ensayo clínico de distribución aleatoria que muestra la superioridad de Dolutegravir frente a otro medicamento antirretroviral de primera línea.
En el estudio SINGLE, Dolutegravir se mostró superior a Efavirenz tras 48 semanas de tratamiento, y una vez más la diferencia observada en la tasa de abandonos por efectos secundarios pareció explicar dicha superioridad.
La diferencia en cuanto al diseño entre uno y otro estudio radica en que el ensayo SINGLE fue un estudio doble ciego con doble simulación y el FLAMINGO, un ensayo abierto, en el que tanto médico como paciente conocían la pauta de tratamiento que se estaba administrando.
Aunque los resultados finales del estudio FLAMINGO se hicieron públicos durante la pasada 53 Conferencia Interciencias sobre Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia (ICAAC, es sus siglas en inglés) que tuvo lugar a mediados de septiembre en Denver (EE UU), en esta ocasión Bonaventura Clotet, del Hospital Germans Trias i Pujol en Badalona (Barcelona, España), ha presentado de nuevo los resultados del estudio y las tasas de abandono como consecuencia de los efectos secundarios, pero esta vez estratificados por factores y subgrupos clave.
FLAMINGO es un estudio multicéntrico, abierto y de no inferioridad que inscribió a 484 pacientes con VIH, la mayoría de los cuales (85%) eran hombres, blancos (un 23% eran afroamericanos), con una mediana de edad de 34 años.
A nivel basal, los recuentos medianos de CD4 fueron de 395 células/mm3, aunque un 10% tuvo un recuento inferior a 200 células/mm3. Una cuarta parte de los participantes tenían cargas virales elevadas (superiores a 100.000 copias/mL) en el momento de entrada al estudio.
Los participantes fueron distribuidos de forma aleatoria para recibir 50mg de Dolutegravir una vez al día o bien 800/100mg de Darunavir/Ritonavir una vez al día, ambos administrados en combinación con dos análogos de nucleósido seleccionados por el investigador, siendo en el 75% de los casos, Tenofovir y Emtricitabina (coformulados en Truvada®) y en el 25% restante, Abacavir/Lamivudina (coformulados en Kivexa®).
Los investigadores analizaron, como criterio de valoración principal, la proporción de pacientes que consiguieron reducir su carga viral hasta niveles indetectables (inferiores a 50 copias/mL) a las 48 semanas de tratamiento, además de la seguridad, la tolerabilidad, los resultados de salud y la resistencia viral.
El estudio con su distribución aleatoria se prolongará hasta las 96 semanas, seguidas de una fase de extensión no aleatorizada.
En el subanálisis presentado en el día de hoy, los investigadores quisieron detectar si, en aquellos participantes que habían conseguido reducir su carga viral hasta niveles indetectables, se observaban diferencias en cuanto a la carga viral basal (≤100.000 copias/mL frente mayor 100.000 copias/mL); pareja de análogos de nucleósido (Abacavir/Lamivudina frente a Tenofovir/Emtricitabina); recuento de CD4 basal (≤350 células/mm3 frente a menor 350 células/mm3); sexo (hombre frente a mujer); edad (menor 50 años frente a menor 50 años); y origen étnico (blanco frente afroamericano).
También quisieron analizar si en los pacientes que habían abandonado el ensayo como consecuencia de los efectos secundarios se observan diferencias en lo que se refiere a los factores mencionados anteriormente.
Los resultados a la semana 48 de tratamiento muestran que un 90% de los participantes que recibieron Dolutegravir lograron la indetectabilidad viral en comparación con un 83% de los pacientes a los que se administró Darunavir/Ritonavir (intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 0,9 - 13,2), según el análisis snapshot o de “foto fija”, que básicamente muestra el porcentaje de personas que responden al tratamiento considerando solo las cargas virales en una visita concreta.
La diferencia ajustada de 7,1% (p= 0,025) estableció la superioridad de Dolutegravir frente a Darunavir/Ritonavir.
Se observaron resultados similares en el análisis por protocolo: un 91% de los participantes que recibieron Dolutegravir consiguieron reducir su carga viral hasta niveles indetectables en comparación con un 84% de los pacientes a los que se administró Darunavir/Ritonavir a la semana 48 (diferencia de un 7,4%; IC95%: 1,4 - 13,3).
De entre las 242 personas distribuidas de forma aleatoria al grupo de Dolutegravir, se produjeron 18 abandonos (7%), de los cuales tres fueron por efectos secundarios; dos por falta de eficacia; seis por pérdida de seguimiento, y dos por decisión del investigador.
De entre los 242 participantes distribuidos de forma aleatoria al grupo de Darunavir/Ritonavir, se comunicaron 29 abandonos (12%), de los cuales nueve fueron por efectos secundarios; dos por falta de eficacia; diez por pérdida de seguimiento; y tres por decisión del investigador.
Se produjeron dos fracasos virológicos (se define así una carga viral superior a 200 copias/mL) en cada grupo del estudio.
En ninguno de los participantes en los que se dio el fracaso virológico se detectaron mutaciones primarias de resistencia en la integrasa, en la transcriptasa inversa o en la proteasa.
Según los investigadores, la superioridad de Dolutegravir frente a Darunavir/Ritonavir queda reflejada tanto en el menor número de abandonos como consecuencia de los efectos secundarios en el grupo de Dolutegravir, como en la mejor tasa de respuesta a este inhibidor de la integrasa entre las personas que empezaron el tratamiento con una carga viral superior a 100.000 copias/mL.
Nueve personas (4%) se retiraron del grupo de Darunavir/Ritonavir por efectos secundarios o muerte en comparación con tres (1%) en el grupo de Dolutegravir.
Se comunicaron efectos secundarios de grados 2 a 4 relacionados con la medicación en 30 pacientes del grupo de Darunavir/Ritonavir (12%) y en 23 participantes del grupo de Dolutegravir (10%).
No se apreciaron diferencias significativas en las tasas de abandono por efectos secundarios cuando se estratificaron los resultados por factores y subgrupos clave.
Entre los pacientes con una carga viral previa al inicio del tratamiento igual o inferior a 100.000 copias/mL, el análisis snapshot o de “foto fija” halló que un 88% de los participantes que recibieron Dolutegravir lograron la indetectabilidad viral en comparación con un 87% de los pacientes a los que se administró Darunavir/Ritonavir a la semana 48.
Entre los participantes con una carga viral basal superior a 100.000 copias/mL, las tasas de indetectabilidad viral a las 48 semanas fueron del 93% en el grupo de Dolutegravir y del 70% en el grupo de Darunavir/Ritonavir.
La pareja de análogos de nucleósido con la que se combinó tampoco pareció influir en la respuesta al tratamiento y se hallaron tasas de respuesta similares ya se combinara Dolutegravir o Darunavir/Ritonavir con Tenofovir/Emtricitabina o con Abacavir/Lamivudina.
También se registraron respuestas semejantes a las 48 semanas en ambos grupos de tratamiento cuando se estratificaron los resultados por factores y subgrupos clave.
Los aumentos de células CD4 a la semana 48 fueron parecidos en ambos grupos de tratamiento: 210 células/mm3.
Por lo que respecta a los resultados anómalos de laboratorio, estos fueron poco frecuentes en ambos grupos del ensayo.
No obstante, las personas que recibieron Dolutegravir experimentaron de forma significativa aumentos más pequeños de los niveles de colesterol de baja densidad (LDL, o ‘colesterol malo’; 3,1 frente a 14,1 mg/dL) y tuvieron menos probabilidades de mostrar niveles de colesterol de grado 2 (2% frente a 7%; p menor 0,001) que las que recibieron Darunavir/Ritonavir.
Se observaron pequeños aumentos no progresivos de los niveles de creatinina en suero –un potencial indicador de toxicidad renal– entre los pacientes que recibieron Dolutegravir que, de acuerdo con los investigadores, podrían explicarse como consecuencia de la inhibición de una proteína renal transportadora.
En cuanto a otros efectos secundarios que afectaron a un 10% o más de los participantes del estudio, la diarrea fue menos habitual entre los participantes que recibieron Dolutegravir (17% frente a 29%); la cefalea fue un poco más frecuente entre los que tomaron dicho inhibidor de la integrasa (15% frente a 10%); y las náuseas afectaron de forma prácticamente similar en ambos grupos de tratamiento (16% frente a 18%).
En sus conclusiones, los investigadores señalan que, en el estudio FLAMINGO, Dolutegravir una vez al día se mostró superior a Darunavir/Ritonavir en pacientes con VIH naive a los tratamientos.
No se aprecian diferencias en la tasa de respuesta al tratamiento ni en la tasa de abandonos por efectos secundarios en función de la mayoría factores y subgrupos clave analizados.
La diferencia más pronunciada en la respuesta al tratamiento a favor de Dolutegravir se observó en aquellos pacientes con cargas virales basales elevadas.
Por estos motivos, Dolutegravir se consolida como una alternativa potente y bien tolerada a Darunavir/Ritonavir en las personas con VIH que inician por primera vez un tratamiento antirretroviral.
Referencias: Clotet B, Khuong MA, Antinori A. Once-daily Dolutegravir versus Darunavir/Ritonavir in Antiretroviral Naive Subjects: 48 Week Subgroup Analyses from FLAMINGO. 14th European AIDS Conference (EACS 2013). October 16-19, 2013. Brussels. Abstract LBPS4/6.
Feinberg J, Clotet B, Khuong MA, et al. Once-daily dolutegravir is superior to darunavir/ritonavir in antiretroviral naive adults: 48 week results from FLAMINGO (ING114915). 53rd ICAAC. September 10-13, 2013. Denver. Abstract H-1464a ◄
Website 14th European AIDS Conference (EACS 2013):
Website ViiV Helathcare: