Páginas con Documentos Descargables / Pincha para los Enales

viernes, 13 de octubre de 2023

El VIH Latente Desencadena Inflamación a pesar del Tratamiento

Incluso entre las personas que reciben tratamiento antirretroviral, las células del reservorio viral continúan produciendo material genético del VIH y proteínas que desencadenan una respuesta inmune continua, contribuyendo potencialmente a una serie de problemas de salud, según tres estudios recientes. 

"Nadie cuestionó activamente la presencia de un reservorio activo, pero aquí [los investigadores] encuentran evidencia de que, de hecho, podría importar", dijo el Dr. Steven Deeks, investigador de la cura del VIH desde hace mucho tiempo, de la Universidad de California en San Francisco, que no estaba involucrado en la investigación, dijo a Science News. 

El VIH inserta sus patrones genéticos de ADN en los cromosomas de las células humanas y establece una reserva duradera que los medicamentos antirretrovirales no pueden alcanzar. 

Estos llamados provirus del VIH pueden permanecer inactivos indefinidamente en las células T en reposo (principalmente células auxiliares CD4) durante el tratamiento, pero generalmente comienzan a producir nuevos virus cuando se suspenden los antirretrovirales, lo que hace que una cura sea casi imposible. Incluso entre personas con una carga viral indetectable según las pruebas estándar, un nivel bajo persistente de virus puede desencadenar una activación inmune crónica y una inflamación, lo que puede conducir a afecciones que van desde enfermedades cardiovasculares hasta deterioro cognitivo. 

"Es un virus engañosamente inactivo", dijo en un comunicado de prensa el Dr. Daniel Kaufmann, de la Universidad de Lausana y la Universidad de Montreal Kaufmann, investigador principal de uno de los estudios. “Incluso en las personas que reciben tratamiento, el VIH continúa teniendo cierta actividad y continúa interactuando con el sistema inmunológico. 

Tenemos que entender si estas interacciones en curso tienen consecuencias clínicamente relevantes”. En el primer estudio, publicado en la revista AIDS, Hiromi Imamichi, PhD, del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, y sus colegas exploraron cómo los provirus del VIH defectuosos y no replicantes impulsan la activación inmune persistente y la inflamación crónica. Este análisis incluyó muestras de 23 personas con VIH. 

Quince recibieron terapia antirretroviral (TAR) con supresión viral durante un promedio de seis años, mientras que se recogieron cinco muestras de personas antes de iniciar el tratamiento. 

Además, se recolectaron muestras de tres participantes a lo largo del tiempo desde antes de que comenzaran el TAR. 

Los investigadores midieron el ADN del VIH, el ARN del VIH, los anticuerpos contra el VIH y biomarcadores clave de inflamación y coagulación (coagulación) en sangre periférica. 

Cuando el virus se replica, primero utiliza ADN proviral para crear plantillas de ARN (transcripción), que luego se utilizan para producir proteínas virales (traducción Observaron una persistencia similar a largo plazo de múltiples clones de provirus del VIH transcripcionalmente activos y respuestas de anticuerpos contra las proteínas del VIH en todos los participantes tratados, independientemente de la carga viral. 

Es más, los participantes muestreados a lo largo del tiempo no mostraron cambios después de comenzar el tratamiento y lograr la supresión viral. 

También hubo pocos cambios en los biomarcadores inflamatorios, incluida la interleucina 6 y la proteína C reactiva de alta sensibilidad. Aunque los provirus estaban activos, casi todos parecían defectuosos o incapaces de producir virus funcionales. 

No obstante, las personas con una mayor transcripción de provirus defectuosos tenían niveles más altos de anticuerpos contra el VIH, y aquellas con niveles más altos de ADN del VIH tenían más células T asesinas CD8, lo que indica una activación inmune en curso. 

Los niveles más altos de ARN y proteínas del VIH también se asociaron con un dímero D elevado, un biomarcador de inflamación y coagulación.

"Estos hallazgos sugieren una nueva interacción entre la transcripción y traducción de provirus VIH-1 'defectuosos' y la activación inmune persistente observada en el contexto de una infección crónica por VIH-1 tratada", concluyeron los autores del estudio. 

En el segundo estudio, descrito en Cell Host and Microbe, Kaufmann y sus colegas analizaron la persistencia del VIH en 18 personas que recibieron TAR durante más de tres años, todos ellos hombres blancos. 

Utilizando varios métodos de laboratorio, los investigadores detectaron la transcripción activa del VIH, o producción de ARN, en células CD4 de 14 de 18 personas que recibían TAR. Si bien estas células exhibieron en gran medida una transcripción "abortiva", lo que indica provirus defectuosos, siete participantes (39%) tenían células que expresaban p24 y otras proteínas del VIH. Incluso los provirus a los que les faltaba una parte sustancial de su ADN aún podían producir proteínas virales. 

Es más, las personas con reservorios activos tenían respuestas inmunitarias de células T CD4 y CD8 más fuertes. 

"Nuestros datos sugieren que el ARN y las proteínas producidos por estos reservorios virales podrían ser impulsores de la inflamación", dijo Kaufmann. 

"Esto podría ser importante porque un subconjunto de personas que reciben tratamiento exitoso con terapia antirretroviral para el VIH todavía tienen consecuencias negativas de vivir con la infección, por ejemplo, enfermedad cardíaca acelerada, fragilidad y osteoporosis prematura". 

En un tercer estudio, descrito en la misma revista, Lydie Trautmann, PhD, del Instituto de Vacunas y Terapia Génica de la Universidad de Ciencias y Salud de Oregón y del Programa Militar de Investigación sobre el VIH de EE. UU., y sus colegas analizaron las células T CD8 de personas que comenzaron el TAR durante la etapa aguda o infección crónica por VIH. 

Antes de comenzar el tratamiento, las células CD8 específicas del VIH son disfuncionales y de vida corta, señalaron los investigadores como antecedente. 

Los participantes, casi todos hombres, procedían de dos cohortes de Tailandia. El análisis incluyó a 48 personas que comenzaron el tratamiento durante una infección aguda o muy reciente y recibieron TAR durante al menos dos años, 17 personas con infección crónica tratadas durante al menos dos años y 17 personas con infección crónica que solo habían estado en TAR durante seis meses. 

La población del estudio era relativamente joven, con una edad media inferior a 30 años, por lo que no representa supervivientes a largo plazo. 

Aquí también, un subconjunto de células CD4 de los participantes continuó expresando ARN del VIH a pesar de los antirretrovirales, aunque las células de aquellos que comenzaron el TAR durante la infección aguda produjeron menos proteínas virales. Tanto el tamaño del reservorio viral como la magnitud de las respuestas de las células T CD8 disminuyeron después de dos años de tratamiento. 

En general, las personas con respuestas sostenidas de células CD8 específicas del VIH vieron una mayor reducción de provirus integrados, pero la magnitud de las células CD8 específicas para las proteínas gag, pol, nef y vif del VIH se asoció con un reservorio activo más grande (medido como virus asociado a células). ARN). 

Los niveles elevados de ADN del VIH se asociaron fuertemente con el mantenimiento de células T CD8 específicas del VIH de vida corta, independientemente de si el tratamiento se inició durante una infección aguda o crónica. 

"Nuestros datos sugieren que el reservorio activo mantiene la magnitud de las células T CD8+ específicas del VIH pero previene su diferenciación en células funcionales", concluyeron los autores del estudio. 



Website AIDS Journal: 
https://journals.lww.com/aidsonline/