La terapia duoCAR-T anti-VIH utiliza células T diseñadas para atacar las células inmunitarias infectadas por el VIH y potencialmente eliminar el reservorio viral.
El estudio actualmente está reclutando participantes en Sacramento y San Francisco.
"Hemos alcanzado un hito importante con la dosificación del primer participante en el ensayo clínico de Fase I/IIa que evalúa una terapia de células duoCAR-T anti-VIH potencialmente innovadora", dijo el investigador principal Steven Deeks, MD, de la Universidad de California en San Francisco. dijo en el comunicado de prensa.
“Nuestro objetivo principal para este ensayo clínico es establecer la seguridad de este enfoque terapéutico prometedor”.
La terapia antirretroviral puede mantener suprimida la replicación del VIH mientras continúe el tratamiento, pero el virus inserta sus planos genéticos en el ADN de las células humanas y establece un reservorio duradero que es inalcanzable para los antirretrovirales e invisible para el sistema inmunitario.
Estos llamados provirus del VIH pueden permanecer inactivos en las células T en reposo indefinidamente en presencia de antirretrovirales, pero generalmente comienzan a producir nuevos virus poco después de que se suspenden los medicamentos.
Un enfoque para lograr la remisión a largo plazo es ayudar al sistema inmunitario a reconocer y combatir el VIH. Mejor conocida como tratamiento para el cáncer, la terapia de células T con receptores de antígenos quiméricos, o CAR-T, reprograma las células T de un paciente para expresar receptores sintéticos que reconocen antígenos, por ejemplo, marcadores en células tumorales o fragmentos de un virus.
Seis terapias CAR-T están actualmente aprobadas para tratar varios tipos de cáncer de la sangre.
El procedimiento CAR-T consiste en recolectar una muestra de células T CD4 y CD8 de un paciente y modificarlas en un laboratorio. Se utiliza un vector de retrovirus inactivado para transportar receptores sintéticos a las células.
El duoCAR-T anti-VIH contiene receptores que reconocen las células infectadas por el VIH que expresan la proteína gp120 de la cubierta viral.
Debido a que las células T son el objetivo principal del VIH, los receptores CCR5 que se encuentran en las células T normales también se pueden editar para que la mayoría de los tipos de VIH no puedan usarlos para ingresar a las células. Luego, las células modificadas se multiplican y se vuelven a infundir en el mismo individuo.
En algunos casos, los pacientes reciben quimioterapia de antemano para eliminar algunas de sus células inmunitarias existentes y dejar espacio para las nuevas.
Un estudio anterior, publicado en 2019 en Science Translational Medicine, mostró que las células duoCAR-T anti-VIH demostraron la capacidad de suprimir de manera potente el VIH y eliminar las células que expresan el VIH en cultivos de laboratorio y en ratones, al mismo tiempo que siguen siendo resistentes a la infección por el VIH.
Un estudio más reciente, publicado en el Journal of Clinical Investigation Insight, encontró que las células duoCAR-T anti-VIH pueden viajar desde el torrente sanguíneo hasta el bazo en ratones humanizados y eliminaron las células inmunitarias infectadas con el VIH.
Los investigadores demostraron que las células duoCAR-T "detectan y matan de manera efectiva" las células T CD4, los monocitos y los macrófagos infectados con el VIH.
El bazo y otros tejidos linfoides contienen numerosas células inmunes y son los principales sitios de reservorio viral.
En el siguiente video, Rimas Orentas, PhD, director científico de Caring Cross, explica cómo funciona duoCAR-T anti-VIH y revisa algunas de las investigaciones preclínicas que allanaron el camino para el ensayo de Fase I/II.
Este ensayo abierto (NCT04648046), el primer estudio de duoCAR-T anti-VIH en humanos, evaluará la seguridad y la tolerabilidad, identificará una dosis óptima y determinará si se necesita quimioterapia previa.
El primer participante fue tratado a mediados de agosto. Hasta el momento, no se han observado eventos adversos relacionados con el tratamiento y "el participante está bien", según el investigador del estudio Mehrdad Abedi, MD, de la Universidad de California Davis.
El ensayo está inscribiendo a adultos que viven con el VIH que han estado tomando terapia antirretroviral sin interrupción durante al menos un año, están actualmente en un régimen estable (se excluyen ciertos medicamentos), han tenido una carga viral indetectable durante un año y tienen un recuento actual de CD4. de al menos 500 y nunca han bajado de 300.
Quedan excluidas las personas con hepatitis B o C, enfermedad hepática crónica, tuberculosis, enfermedades cardiovasculares mal controladas o ciertos tipos de cáncer.
Los participantes se inscribirán en tres cohortes sucesivas. El primer grupo recibirá una infusión única de una dosis baja de duoCAR-T anti-VIH sin quimioterapia previa; el participante inicial recibió este régimen.
La segunda cohorte recibirá quimioterapia con ciclofosfamida no ablativa, que reduce pero no elimina las células inmunitarias existentes, seguida de una infusión única de duoCAR-T en dosis bajas.
La tercera cohorte recibirá quimioterapia seguida de una infusión de duoCAR-T en dosis altas.
Después de sus infusiones, los participantes de todas las cohortes dejarán de tomar medicamentos antirretrovirales en una interrupción del tratamiento analítico monitoreada de cerca.
“El estudio requerirá mucha dedicación por parte del paciente debido al compromiso de tiempo involucrado y los pasos necesarios requeridos”, dijo el coinvestigador Paolo Troia-Cancio, MD, en un comunicado de prensa de la Universidad de California Davis.
Si este y otros ensayos tienen éxito, la terapia CAR-T podría ofrecer un nuevo enfoque prometedor para una cura funcional para el VIH. Pero las terapias CAR-T para el cáncer pueden causar efectos adversos graves, incluidas tormentas de citoquinas que amenazan la vida y problemas neurológicos.
Además, el tratamiento personalizado requiere mucho trabajo y es costoso, lo que limitaría su uso para la mayoría de los 38 millones de personas con VIH en todo el mundo.
Por ejemplo, Yescarta de Gilead Sciences, una terapia CAR-T utilizada para tratar el linfoma, cuesta más de $350,000 por una sola infusión.
Ahora se están realizando investigaciones en el campo del cáncer para manejar mejor los efectos secundarios, aumentar la producción y desarrollar terapias CAR-T "listas para usar" que no requieren la recolección y modificación de células T de cada paciente individual.
Estos avances podrían algún día hacer que este tipo de tratamiento sea más asequible y accesible para las personas que viven con el VIH.
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