La investigación liderada por científicos de los Institutos Gladstone afiliados a UC San Francisco ha identificado la cadena exacta de eventos moleculares en el cuerpo humano que impulsa la muerte de la mayoría de las células T CD4 del sistema inmune como la infección por VIH causa el SIDA.
Además, han identificado un fármaco anti-inflamatorio existente que en pruebas de laboratorio bloques de la muerte de estas células-y ahora están planeando un ensayo clínico de fase 2 para determinar si este fármaco o un medicamento similar pueden impedir que las personas infectadas por el VIH de desarrollar el SIDA y condiciones relacionadas.
Dos artículos separados de revistas, publicados simultáneamente en Nature y Science, detalle de la investigación del laboratorio de Warner C. Greene, MD, PhD, quien dirige la investigación de virología y la inmunología en Gladstone, una organización no lucrativa biomédico-investigación independiente.
Papel de la ciencia de su laboratorio revela cómo, durante una infección por VIH, una proteína conocida como IFI16 detecta fragmentos de ADN del VIH en las células inmunes abortively infectados.
Esto desencadena la activación de la enzima humana caspasa-1 y conduce a la apoptosis, una forma de fuego y altamente inflamatoria de la muerte celular.
Como puso de manifiesto en el artículo de Nature, este ciclo repetitivo de infección abortiva, la muerte celular, la inflamación y el reclutamiento de células T CD4 adicionales para la infección "zona caliente" en última instancia, destruye el sistema inmunológico y causa el SIDA.
El artículo de Nature describe, además, las pruebas de laboratorio en las que una existente antiinflamatorio inhibe la caspasa-1, previniendo de esta manera la apoptosis y romper el ciclo de la muerte celular y la inflamación.
"Gladstone ha hecho dos descubrimientos importantes, primero mostrando cómo la propia respuesta inmune del cuerpo para el VIH causa la muerte de células T CD4 a través de una inflamación vía de activación, y en segundo lugar mediante la identificación del sensor de ADN del huésped que detecta el ADN viral y desencadena esta respuesta la muerte," dijo Robert F. Siliciano, MD, PhD, profesor de medicina de la Universidad Johns Hopkins, y el investigador del Instituto Médico Howard Hughes.
"Este uno de 2 de los descubrimientos de relieve el valor crítico de la ciencia básica-por el descubrimiento de la causa principal de la reducción de células CD4 T en el SIDA, el laboratorio del Dr. Greene ha sido capaz de identificar una nueva terapia potencial para bloquear la progresión de la enfermedad y mejorar el actuales medicamentos antirretrovirales".
La investigación llega en un momento crítico, ya que la llamada fatiga del SIDA lleva a muchos a pensar que el VIH/SIDA está resuelto.
De hecho, el VIH infecta un adicional de 2,3 millones de personas el año pasado, según estimaciones de ONUSIDA, con lo que el total mundial de las personas VIH-positivas a 35,3 millones.
Los medicamentos antirretrovirales (ARV) pueden prevenir la infección por el VIH cause el SIDA, pero no curan el SIDA.
Además, aquellos que toman riesgo ARV tanto una versión latente del virus, que puede recuperarse si se interrumpen los ARV y el inicio prematuro de las enfermedades que ocurren normalmente en las poblaciones que envejecen.
Además, unos 16 millones de personas portadoras del virus no tienen acceso a los antirretrovirales, de acuerdo con estimaciones de la Organización Mundial de la Salud.
Buscando soluciones para todos estos problemas, el nuevo descubrimiento Gladstone se basa en una investigación anterior del laboratorio de Greene, publicado en Cell en 2010.
Este estudio mostró cómo los intentos VIH, pero falla, para infectar productivamente la mayor parte de las células T CD4 del sistema inmune.
En un intento de proteger el cuerpo contra la propagación del virus, estas células inmunes luego cometen "suicidio celular", que lleva al colapso del sistema inmunológico-y el SIDA.
Después de que la investigación, los científicos de Gladstone empezaron a buscar formas de prevenir este proceso, estudiando exactamente cómo se inicia la respuesta suicida.
Trabajo en el laboratorio con el bazo humano y tejido de las amígdalas, así como el tejido de los ganglios linfáticos de pacientes infectados por el VIH, los investigadores encontraron que estas supuestas infecciones abortivas dejan fragmentos de ADN del VIH en las células inmunes.
Como se describe en Nature, la apoptosis se produce como células inmunes se rompen y liberan señales inflamatorias que atraen aún más células para repetir el ciclo de muerte.
"Nuestros estudios han investigado e identificado la causa del SIDA-cómo las células T CD4 mueren", dijo Personal Investigador de Gladstone, Gilad Doitsh, PhD, quien es el autor llevan artículos de Nature, junto con Nicole Galloway y Xin Geng, PhD.
"A pesar de algunos 30 años de investigación sobre el VIH, esta clave de proceso de VIH/SIDA se ha mantenido más o menos un cuadro negro."
Una vez que los científicos descubrieron este proceso clave, tal como se describe en la revista Nature, comenzaron a investigar la forma en que el cuerpo siente los fragmentos de ADN de VIH en el primer lugar, antes de alertar a la enzima caspasa-1 para poner en marcha una respuesta inmune en las células T CD4.
Para identificar el llamado sensor de ADN, los científicos encontraron una manera de manipular genéticamente las células CD4 T en el bazo y el tejido de las amígdalas.
Al hacerlo, descubrieron que la reducción de la actividad de una proteína conocida como IFI16 inhibe la apoptosis, explicó Zhiyuan Yang, PhD, becario postdoctoral Gladstone que es uno de los dos autores principales del artículo.
"Esto identifica IFI16 como el sensor de ADN, que luego envía señales a la caspasa-1 y desencadena la apoptosis", dice Kathryn M. Monroe, PhD, otro autor principal del artículo de Science, que completó la investigación mientras que un becario postdoctoral en Gladstone.
"No podemos bloquear un proceso hasta que entendamos todos sus pasos por lo que este descubrimiento es fundamental para la búsqueda de formas para inhibir la propia respuesta destructiva del cuerpo al VIH.
Tenemos grandes esperanzas en el próximo ensayo clínico".
La fase 2 del ensayo-que probar una capacidad anti-inflamatoria existente para bloquear la inflamación y la apoptosis en las personas infectadas por el VIH-promesas para validar una variedad de ventajas esperadas para esta terapia.
Por ejemplo, por la orientación del cuerpo humano o anfitrión, en lugar del virus, el fármaco es probable que evitar la rápida aparición de resistencia a los medicamentos que a menudo afecta a la utilización de los ARV.
El antiinflamatorio también puede proporcionar una terapia de puente para los millones que no tienen acceso a los antirretrovirales, además de reducir la inflamación persistente en las personas infectadas por el VIH que ya están en ARV´s.
Muchos sospechan esta inflamación conduce el inicio temprano de las condiciones relacionadas con el envejecimiento, como la demencia y la enfermedad cardiovascular.
Al reducir la inflamación, el medicamento también podría impedir la expansión de un reservorio del virus latente que se esconde en el cuerpo donde se frustra una cura para el VIH/SIDA.
"Este ha sido un viaje absolutamente fascinante de descubrimiento", dijo Greene, quien también es profesor de medicina, microbiología e inmunología en la UCSF.
"Cada vez que entregamos una 'rock experimental' en los estudios, una nueva sorpresa
saltado".
Website UC San Francisco (UCSF):
Website Nature:
Website Science:
