Si bien este estudio fue pequeño, los hallazgos sugieren que los bnAbs algún día podrían ser un componente de una estrategia combinada de cura del VIH.
Si bien la última década ha visto algunos avances hacia una cura funcional para el VIH, lo que significa una remisión viral sostenida sin terapia antirretroviral (ART), el campo ha estado plagado de decepciones.
Los antirretrovirales pueden mantener suprimida la replicación del VIH mientras continúe el tratamiento, pero el virus inserta sus planos genéticos en el ADN de las células humanas y establece un reservorio latente que es inalcanzable para los antirretrovirales e invisible para el sistema inmunitario.
Estos llamados provirus del VIH pueden permanecer inactivos en las células inmunitarias en reposo de forma indefinida durante el tratamiento, pero generalmente comienzan a producir nuevos virus poco después de que se suspenden los antirretrovirales, lo que hace que el VIH sea muy difícil de curar.
Un enfoque para la remisión a largo plazo es ayudar al sistema inmunitario a combatir el VIH.
Las personas con VIH producen anticuerpos contra el virus, pero el VIH muta rápidamente y, por lo general, puede escapar de ellos.
Sin embargo, algunas personas producen anticuerpos ampliamente neutralizantes que atacan partes del virus que no cambian mucho.
En estudios anteriores, una combinación de dos de estos bnAbs, 3BNC117 y 10-1074, condujo a una remisión prolongada en monos y retrasó el rebote viral en personas que suspendieron los antirretrovirales.
Christian Gaebler, MD, y Michel Nussenzweig, MD, del Laboratorio de Inmunología Molecular de la Universidad Rockefeller, y sus colegas realizaron un estudio para probar los dos anticuerpos en personas con infección crónica por VIH que habían recibido terapia antirretroviral supresora durante al menos un año.
3BNC117 y 10-1074 se desarrollaron en Rockefeller y se han autorizado a Gilead Sciences.
El ensayo de fase Ib (NCT03526848) inscribió a adultos en la ciudad de Nueva York y Boston. Habían sido diagnosticados con VIH durante una mediana de 11,5 años y en TAR supresiva durante una mediana de 8,5 años.
Al inicio del estudio, tenían una carga viral indetectable y un recuento de CD4 de al menos 500. Todos menos tres eran hombres, sus edades oscilaban entre los 30 y los 60 años y el grupo era racialmente diverso.
A los que tomaban un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido se les cambió a un inhibidor de la integrasa.
Los 26 participantes fueron aleatorizados en dos grupos. Ambos grupos recibieron hasta siete dosis de 3BNC117 y 10-1074 (30 miligramos por kilogramo de cada uno) en intervalos de dos a tres semanas durante 20 semanas.
No fueron examinados para determinar si sus cepas particulares de VIH eran sensibles a los anticuerpos, lo que anteriormente se ha demostrado que afecta los resultados.
La combinación de dos anticuerpos con objetivos diferentes puede ayudar a superar la resistencia viral.
En el primer grupo, 18 personas fueron asignadas al azar para suspender la terapia antirretroviral dos días después de las primeras infusiones de anticuerpos, mientras que un segundo grupo de ocho personas lo hizo en la semana 26, después de recibir todas las dosis de anticuerpos.
La carga viral y el conteo de CD4 se monitorearon semanalmente, y se reanudó el TAR si experimentaron un rebote viral (dos mediciones de carga viral consecutivas de más de 200 copias hasta la semana 26 o más de 1,000 copias durante la última parte del estudio), una disminución del conteo de CD4 o síntomas de síndrome retroviral agudo.
Se aconsejó a los participantes sobre la necesidad de prevenir la transmisión del VIH durante la interrupción del TAR en caso de que aumentara su carga viral.
El seguimiento continuó durante 48 semanas después de las primeras infusiones de anticuerpos.
Algunos participantes se retiraron del estudio, no recibieron los anticuerpos o no se sometieron a la interrupción del TAR debido a interrupciones relacionadas con la COVID-19.
Las infusiones de anticuerpos fueron generalmente seguras y bien toleradas, y no hubo eventos adversos graves.
De las 17 personas del primer grupo que recibieron los anticuerpos, 13 (76 %) mantuvieron la supresión viral durante al menos 20 semanas después de suspender los antirretrovirales.
Los recuentos de CD4 no cambiaron, ni hubo cambios significativos en los marcadores de activación en las células T CD4 o CD8.
El tiempo promedio general para el rebote viral en el primer grupo fue de 28,5 semanas, significativamente más largo que el rebote retrasado observado anteriormente en un estudio anterior que utilizó tres infusiones de anticuerpos durante seis semanas.
Entre los que recibieron las siete dosis de anticuerpos, la mediana de tiempo hasta el rebote viral fue de 32 semanas, o 12 semanas después de la última infusión.
Sin embargo, entre las personas del segundo grupo, que no suspendieron el TAR hasta varias semanas después de la última infusión de anticuerpos, el tiempo medio de recuperación viral fue de solo siete semanas.
Los participantes que mantuvieron la supresión viral durante más de 20 semanas experimentaron un rebote viral después de que los niveles en sangre de uno de los anticuerpos cayeron a un nivel bajo.
Pero dos personas (12 %) que recibieron las siete dosis de anticuerpos aún mantuvieron la supresión viral después de un año.
Los investigadores no pudieron encontrar ningún factor que predijera el tiempo de rebote viral.
Un análisis de los reservorios virales realizado seis meses después de la administración de anticuerpos mostró una disminución en el número de provirus intactos (aquellos capaces de producir nuevos virus), pero no hubo disminución en el reservorio proviral defectuoso (provirus que no producen nuevos virus).
“Estos datos sugieren que la administración de anticuerpos afecta al reservorio del VIH-1, pero se requerirán estudios adicionales más amplios y prolongados para definir el efecto preciso de la inmunoterapia con anticuerpos en el reservorio”, concluyeron los autores del estudio.
Los investigadores plantearon la hipótesis de que los anticuerpos podrían alterar el reservorio viral al atacar las células en división que expresan proteínas del VIH o al mejorar la inmunidad de las células T CD8.
Señalaron que un desafío clave en la terapia con anticuerpos es que las combinaciones de anticuerpos disponibles no cubren el 100 % de todas las cepas del VIH, y las pruebas de sensibilidad de los anticuerpos siguen siendo subóptimas.
“A pesar de estos desafíos actuales”, escribieron, “los anticuerpos de acción prolongada pueden convertirse en una opción terapéutica viable en combinación con el TAR de acción prolongada para lograr tasas más altas de supresión viral sostenida entre las subpoblaciones de personas que viven con el VIH que enfrentan desafíos con la vida diaria”. regímenes.”
Estos hallazgos muestran que, si bien los anticuerpos ampliamente neutralizantes pueden desempeñar un papel en la remisión del VIH, no funcionan para todos y su actividad es temporal.
Esto sugiere que pueden ser más útiles como parte de una estrategia de curación combinada.
Los beneficios de los bnAbs pueden ser mayores si los usan personas con una (nueva) infección aguda por VIH, antes de que los reservorios virales estén completamente establecidos, y pueden ser más efectivos en los niños.
También se están estudiando anticuerpos ampliamente neutralizantes para la prevención del VIH.
Website Nature:
https://www.nature.com/
