Estos hallazgos tienen implicaciones para el uso de lenacapavir en el tratamiento del VIH y la profilaxis preexposición (PrEP).
“A medida que se amplía el uso de [lenacapavir] tanto para la PrEP como para el tratamiento, estos hallazgos resaltan la importancia de mantener la medicación complementaria completamente activa durante el tratamiento del VIH, mejorar el acceso a las pruebas de resistencia y la vigilancia, y acelerar el desarrollo de inhibidores de la cápside de próxima generación”, escribieron Manish Choudhary, PhD, y Jonathan Li, MD, del Hospital Brigham and Women’s y la Facultad de Medicina de Harvard, en un comentario adjunto.
Lenacapavir, el primer inhibidor de la cápside del VIH de su clase de Gilead Sciences, fue aprobado por primera vez en 2022, bajo el nombre comercial Sunlenca, como componente de una terapia combinada para personas con VIH multirresistente con amplia experiencia en tratamientos.
Debido a que funciona de forma diferente a otros antirretrovirales (alterando la membrana cónica que rodea el material genético y las enzimas esenciales del VIH), el lenacapavir se mantiene activo contra el virus que ha desarrollado resistencia a otras clases de fármacos.
El ensayo CAPELLA demostró que la mayoría de las personas que no lograban mantener una carga viral indetectable con su régimen anterior lograron la supresión viral tras cambiar a una combinación que contenía inyecciones de lenacapavir cada seis meses.
El ensayo CALIBRATE demostró que el lenacapavir también es eficaz como componente del tratamiento de primera línea.
El lenacapavir también fue aprobado en junio pasado para la PrEP, bajo la marca Yeztugo, después de que dos grandes ensayos demostraran que reducía drásticamente el riesgo de contraer el VIH en mujeres jóvenes en África (PROPÓSITO 1) y en hombres gays, bisexuales y personas de género diverso en Estados Unidos y otros seis países (PROPÓSITO 2).
Si bien el lenacapavir por sí solo es adecuado para la prevención del VIH, debe combinarse con otros antirretrovirales —o potencialmente con anticuerpos ampliamente neutralizantes— para el tratamiento a fin de limitar la aparición de resistencia a los fármacos.
Incluso cuando se utiliza lenacapavir en terapia combinada, el VIH a veces puede desarrollar mutaciones en su proteína de la cápside que provocan resistencia.
Esto puede ocurrir, por ejemplo, si otros fármacos de un régimen no son lo suficientemente potentes o si la adherencia es subóptima. Esto también puede ocurrir si alguien utiliza lenacapavir solo para la PrEP cuando tiene una infección aguda no diagnosticada.
Sin embargo, estas mutaciones pueden afectar la capacidad del virus para replicarse eficientemente, según el nuevo estudio.
Nina Pennetzdorfer, PhD, de Gilead Sciences, y sus colegas caracterizaron posibles mutaciones de la cápside asociadas a la resistencia en 40 muestras de VIH obtenidas de personas tratadas con lenacapavir en los ensayos CAPELLA y CALIBRATE, así como en 44 mutantes dirigidos (virus genéticamente modificados).
Algunos participantes de CAPELLA añadieron inicialmente lenacapavir a un régimen que estaba fallando, y algunos tenían un virus tan resistente que no les quedaban suficientes fármacos para crear un régimen de base completamente activo.
En pruebas de laboratorio, los clones de VIH con mutaciones en la cápside mostraron diversos grados de disminución de la susceptibilidad al lenacapavir.
El análisis estructural mostró que las mutaciones alteraron la capacidad del fármaco para unirse al virus, lo que se asoció con una menor potencia.
Sin embargo, las mutaciones que confirieron mayor resistencia también provocaron un deterioro sustancial de la replicación viral. Un cambio, denominado M66I, redujo la capacidad de replicación a menos del 20 % de la del virus no mutado.
Esto sugiere que el VIH sin las mutaciones probablemente superaría a las versiones mutantes, lo que podría haber sido el caso de varios participantes de CAPELLA que recuperaron la supresión viral con lenacapavir a pesar de la resistencia sin cambiar su régimen de base.
“Estos hallazgos brindan información sobre los mecanismos de resistencia al lenacapavir y subrayan los costos de adaptación inusualmente altos asociados con las mutaciones de la cápside emergentes del tratamiento”, concluyeron los autores del estudio.
Resulta tranquilizador que el desarrollo de resistencia al lenacapavir sea poco común, según declaró a Fierce Biotech el vicepresidente sénior de Gilead, Dr. Jared Baeten, MD, PhD.
Sin embargo, los hallazgos subrayan la importancia de combinar lenacapavir con otros agentes activos, mantener una buena adherencia al tratamiento y la vigilancia continua de las mutaciones de resistencia.
Website Science Translational Medicine:
https://www.science.org/journal/stm
