Un régimen de cinco antirretrovirales de hasta cuatro familias distintas reduce la carga viral en monos después de retirarles el tratamiento
Un estudio realizado con macacos rhesus a los que se les administró una terapia antirretroviral (TARV) intensificada de forma progresiva -añadiendo hasta cinco fármacos de cuatro familias distintas- ha evidenciado que sería posible conseguir una reducción permanente de los reservorios celulares del VIH únicamente con el uso de antirretrovirales.
Estos reservorios son los responsables de que la viremia vuelva a subir al interrumpir el tratamiento contra el VIH.
Según los expertos, la reducción del tamaño de dicho reservorio sería un aspecto crucial de una posible cura de la infección por el virus.
Este estudio forma parte de una investigación que, en 2011, reveló que era posible reducir el reservorio celular del VIH combinando una terapia quíntuple junto con un fármaco antiinflamatorio denominado auranofina, basado en una sal de oro, véase La Noticia del Día de 03/05/2011: http://gtt-vih.org/actualizate/la_noticia_del_dia/03-05-11
En el experimento se empleó un nuevo virus de la inmunodeficiencia símica (denominado SIVmac251) y se preveía comprobar si éste podría ser más adecuado para desarrollar un modelo animal que reprodujera mejor la capacidad patogénica del VIH, así como su susceptibilidad a los antirretrovirales.
A diferencia de la mayoría de los ensayos en que se emplean monos (donde la terapia antirretroviral suele comenzar poco después de la infección), en este estudio la infección por SIVmac251 se había prolongado durante 18 meses antes de empezar el tratamiento y varios de los animales ya mostraban un descenso en su nivel de CD4, con unos recuentos en el rango de las 400-500 células/mm3.
Inicialmente, cuatro monos comenzaron una terapia con tenofovir, emtricitabina y raltegravir.
Un mes más tarde, se agregó darunavir potenciado y, seis semanas después, maraviroc. Tras esta primera fase piloto, se añadieron otros ocho animales: dos en el régimen de cuatro fármacos con darunavir, cuatro en el régimen de cinco fármacos incluyendo maraviroc, y otros dos tratados sólo con maraviroc potenciado durante dos semanas, seguido por una terapia con los otros cuatro fármacos.
Además, con posterioridad, se eligieron dos monos para realizar pruebas de interrupciones estructuradas de tratamiento.
Uno de ellos era uno de los cuatro animales que recibieron la TARV escalonada. Este régimen fue intensificado con la administración durante tres meses de auranofina, tras los cuales se retiraron todos los fármacos durante un mes, se les administraron de nuevo los cinco fármacos sin auranofina y, después, se interrumpió la terapia por completo.
El otro macaco era el que ya había estado en el estudio mencionado con auranofina (que había recibido un régimen escalonado pero sin dicho fármaco).
A este animal se le retiró la terapia antirretroviral durante un mes. Más adelante, se le administró el régimen quíntuple durante dos meses; se le retiró durante cuatro meses y, por último, recibió otros dos meses de terapia antes de abandonarla de forma permanente.
Todos los monos a los que se les administró también maraviroc en su terapia consiguieron alcanzar unos niveles de viremia indetectables.
La adición de este medicamento aumentó la supresión de la carga viral desde unos 1,5log (unas 50 veces) hasta 3log (reducción de 800 veces).
Se comprobó que uno de los animales del estudio (un mono cuyo tratamiento nunca logró suprimir la viremia) presentaba una carga viral más elevada en su líquido cefalorraquídeo (LCF) que en sangre.
Sin embargo, al doblar la dosis de ritonavir se llegó a niveles indetectables (tanto en sangre como en LCF), ya que este fármaco facilita que se atraviese la barrera hematoencefálica. Este hallazgo viene a respaldar la hipótesis de que algunos casos de fracaso del tratamiento podrían deberse a que el VIH sigue presente en el sistema nervioso central.
En segundo lugar, y de forma inesperada, se comprobó que la adición de maraviroc tuvo como resultado un descenso continuo del ADN viral -una medida del número de células infectadas-.
Por lo general, incluso aunque la TARV consiga una supresión completa de la viremia, sigue existiendo una carga viral residual que se mantiene prácticamente constante.
El equipo de investigadores descubrió que, con el régimen quíntuple, se produjo un descenso lento, pero constante, del ADN viral a lo largo de los 200 días de dicha terapia.
Según sus cálculos, la proporción de los linfocitos circulantes infectados por VIH descendió de 20 por cada millón a cuatro por cada millón.
En tercer lugar, al realizar la medición en tres monos del subconjunto de células-T que componen el reservorio de células con infección crónica (las células de memoria central y las células de memoria efectora), se observó que en dos de los tres casos la proporción de estas células respecto a la población total de células-T descendió a lo largo de un período de cuatro meses, mientras que las células-T naive, un subconjunto de estas células que no se considera que forma parte del reservorio, no lo hicieron.
En cuarto lugar, se comprobó que en tres de cuatro monos que abandonaron la terapia, el ‘punto de equilibrio’ de carga viral (el nivel promedio de viremia que se mantiene cuando no hay terapia) fue menor de su valor antes del tratamiento en aproximadamente 1log (diez veces más bajo).
Los únicos experimentos en humanos que han conseguido obtener un punto de equilibrio permanentemente más bajo fueron aquellos que se relacionaron con personas tratadas durante los primeros momentos de la infección.
Por último, los dos macacos que se sometieron a las interrupciones de tratamiento no sólo mantuvieron una carga viral mucho menor cuando abandonaron la terapia, sino que presentaron una viremia indetectable de VIH.
El mono del estudio original de auranofina (que experimentó tres interrupciones de tratamiento) inicialmente tenía una carga viral de dos millones de copias/mL; tras la segunda interrupción de tratamiento, se mantuvo en unas 800 copias/mL, variando entre un nivel indetectable y un par de picos de unas 10.000 copias/mL.
El segundo (que siguió una TARV que fue intensificándose de forma escalonada, después de tres meses con cinco fármacos y tras dos interrupciones de tratamiento) tenía una carga viral antes de la terapia de unas 80.000 copias/mL, mientras que este nivel fue de 250 copias/mL tras el tratamiento -con variaciones entre la indetectabilidad y unas 4.000 copias/mL-.
Ninguno de los dos animales mostró ningún signo de rebote a cargas virales más elevadas en un intervalo de 200 días.
El equipo de investigadores plantea la hipótesis de que maraviroc (Celsentri®, un inhibidor de la entrada) puede ser uno de los grandes responsables de esta supresión virológica más profunda y considera que la inclusión de dicho fármaco en los regímenes antirretrovirales en humanos sería beneficiosa ahora mismo (según apuntan también otros estudios ya realizados con pacientes).
Los autores, asimismo, anuncian que ahora mismo están trabajando en la optimización del protocolo de tratamiento en macacos.
Fuente: Aidsmap.
Referencias: Shytaj IL, et al. A highly intensified ART regimen induces long-term viral suppression and restriction of the viral reservoir in a simian AIDS model. PLoS Pathogens 8(6): e1002774.
doi:10.1371/journal.ppat.1002774. 2012.
Lewis MG, et al. Gold drug auranofin restricts the viral reservoir in the monkey AIDS model and induces containment of viral load following ART suspension. AIDS 25(11):1347-56. 2011.
Articulo:
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Website PLoS Pathogens:
