Además, el ruxolitinib (Jakafi) puede estar ayudando a mantener la remisión a largo plazo en un hombre que parece estar curado después de un trasplante de células madre.
"Nuestro estudio de Fase II en humanos con ruxolitinib proporciona una prueba del principio de que los inhibidores de JAK 1/2, desarrollados originalmente para enfermedades inflamatorias, pueden reducir el reservorio de VIH", dijo a POZ la autora principal del estudio, Monica Reece, estudiante de doctorado en la Universidad de Emory en Atlanta.
“Hemos demostrado que ruxolitinib puede reducir el reservorio al reducir la vida útil de las células que albergan el virus latente y al bloquear la inflamación que permite que el reservorio persista”.
Si bien el tratamiento antirretroviral mantiene a raya la replicación del VIH mientras continúe, el virus inserta su modelo genético, conocido como provirus, en los cromosomas de las células humanas, estableciendo un reservorio viral de larga duración que es inalcanzable para los antirretrovirales e invisible para el sistema inmunitario. sistema.
Incluso cuando se suprime la replicación viral, las personas con VIH pueden experimentar una disfunción e inflamación inmunológicas continuas que contribuyen a una amplia gama de problemas de salud, incluidas las enfermedades cardiovasculares y el deterioro neurocognitivo.
Estos provirus latentes pueden permanecer inactivos indefinidamente en las células T CD4 en reposo en presencia de antirretrovirales, pero generalmente comienzan a producir nuevos virus poco después de suspender los medicamentos, lo que representa una barrera importante para la cura.
Los investigadores de la cura del VIH han probado muchos enfoques para eliminar las células infectadas de forma latente, eliminar el virus latente, silenciar de forma permanente los provirus latentes o incluso eliminar los genes virales de las células huésped.
"La barrera para una cura del VIH es que el virus se esconde dentro del ADN de las células", dijo la investigadora principal Christina Gavegnano, PhD, en un comunicado de prensa de Emory.
“El anillo de latón es un agente que puede eliminar estas células reservorio, lo que finalmente eliminaría el VIH del cuerpo de una persona”.
*Ensayo de ruxolitinib.
El ensayo Phase IIa AIDS Clinical Trials Group A5336 inscribió a 60 adultos que viven con el VIH que estaban en terapia antirretroviral con supresión viral estable durante al menos dos años y tenían un recuento de CD4 superior a 350.
Cuarenta participantes fueron asignados al azar para agregar ruxolitinib a su régimen durante cinco semanas, mientras que 20 permanecieron solo con antirretrovirales.
Ruxolitinib es un inhibidor oral de JAK 1/2 que interfiere con pasos clave en la vía de señalización JAK-STAT, que está involucrada en la proliferación celular, la regulación inmunitaria y la inflamación.
Se usa para tratar afecciones como la mielofibrosis y la enfermedad de injerto contra huésped que no responde a los esteroides.
Gavegnano y sus colegas han estado estudiando ruxolitinib durante más de una década.
En 2016, informaron que el fármaco redujo la replicación del VIH en macrófagos humanos en estudios de laboratorio y mejoró la inflamación cerebral relacionada con el VIH en ratones.
Más tarde informó que baracitinib (Olumiant), un inhibidor de JAK 1/2 de segunda generación, redujo la cantidad de células CD4 que albergaban el virus latente en monos recientemente infectados.
Como se informó anteriormente, el ensayo principal A5336 mostró que ruxolitinib disminuyó significativamente los marcadores de activación inmunitaria y supervivencia celular.
Reece y sus colegas observaron más de cerca los efectos del fármaco en el reservorio periférico del VIH y los biomarcadores inmunitarios asociados con la persistencia del VIH.
Los participantes del estudio que recibieron ruxolitinib se clasificaron como con un reservorio viral alto (un tercio superior) o un reservorio bajo (dos tercios inferiores).
Fueron seguidos durante siete semanas adicionales después de cinco semanas con ruxolitinib.
Los investigadores midieron el ADN del VIH proviral integrado en las células sanguíneas periféricas y observaron los cambios a lo largo del tiempo.
Vieron una disminución significativa en el ADN proviral de la semana 5 a la semana 12 en los participantes con un alto reservorio viral que recibieron ruxolitinib.
El tamaño del reservorio no cambió en los receptores de ruxolitinib con reservorio bajo, mientras que los que no recibieron el fármaco mostraron un ligero aumento.
Según la tasa de descomposición viral, calcularon que se podría lograr una eliminación viral del 99,99% en poco menos de tres años.
Los participantes que recibieron ruxolitinib también mostraron mayores cambios en numerosos biomarcadores relacionados con la activación y desregulación inmunitaria, la supervivencia celular y el establecimiento y expansión del reservorio.
Con base en estos hallazgos, los investigadores identificaron biomarcadores de "nicho" que predijeron qué individuos probablemente experimentarían un deterioro sustancial del reservorio cuando fueran tratados con ruxolitinib (BCL/KI67, pSTAT5, CD127 e IL-10).
Una limitación de este análisis es que el equipo de estudio observó solo el virus oculto en las células sanguíneas periféricas, no en los ganglios linfáticos ni en los llamados santuarios, como el sistema nervioso central o el intestino, que están protegidos del sistema inmunitario.
Este estudio ofrece evidencia de que los inhibidores de JAK 1/2 pueden revertir la disfunción inmunológica y disminuir el tamaño del reservorio viral en un subconjunto de personas con VIH, concluyeron los investigadores.
Se están realizando estudios que buscan una duración más prolongada del tratamiento.
Si se confirman estos hallazgos, ruxolitinib o baricitinib podrían usarse potencialmente como "una columna vertebral para las estrategias de erradicación basadas en la cura", sugirieron.
Según Vincent Marconi, MD, autor principal del ensayo principal A5336,
"Estos datos son valiosos porque muestran que los inhibidores de JAK pueden contribuir a una estrategia de cura a largo plazo para el VIH, pero también pueden usarse para retardar el proceso inflamatorio causado por por otras enfermedades infecciosas”, que podrían incluir la COVID-19 aguda y la COVID prolongada.
IAS 2023, the 12th IAS Conference on HIV Science:
https://www.iasociety.org/conferences/ias2023
