Los hallazgos subrayan la importancia de evaluar la sensibilidad del virus a los anticuerpos, pero sugieren que incluso las personas con resistencia parcial pueden beneficiarse si las dosis son lo suficientemente altas.
Lenacapavir (Sunlenca), que se administra mediante inyección cada seis meses, está aprobado para personas con VIH multirresistente con amplia experiencia en tratamientos.
Sin embargo, actualmente no cuenta con aliados igualmente duraderos para desarrollar un régimen completo semestral, por lo que, por ahora, debe utilizarse con antirretrovirales orales diarios.
Los anticuerpos ampliamente neutralizantes (bnAb) tienen el potencial de cumplir esa función.
Las personas con VIH normalmente producen anticuerpos contra el virus, pero estos suelen dirigirse a partes muy variables, por lo que no reconocen nuevas mutaciones virales.
Sin embargo, una pequeña proporción de personas produce de forma natural bnAbs que atacan partes conservadas del virus que no cambian significativamente.
Las investigaciones han demostrado que los bnAbs son prometedores para la prevención, el tratamiento (especialmente en niños) y la cura funcional del VIH, pero su utilidad se ha visto limitada por la resistencia viral.
El Dr. Paul Cook, de la Universidad de Carolina del Este, y sus colegas evaluaron un régimen de combinación triple de lenacapavir más dos bnAbs, teropavimab y zinlirvimab, todos de Gilead Sciences.
El lenacapavir es el primer inhibidor de la cápside del VIH aprobado. El teropavimab (GS-5423) se deriva de un bnAb llamado 3BNC117 que ataca el sitio de unión de CD4 en la proteína gp120 del VIH, que el virus utiliza para entrar en las células.
El zinlirvimab (GS-2872) se deriva de un bnAb llamado 10-1074 que se une al bucle V3 de la envoltura del VIH.
Ambos bnAb se modificaron para prolongar su vida media y permitir una dosificación menos frecuente. Investigaciones previas revelaron que aproximadamente la mitad del VIH de subtipo B (el más común en Estados Unidos y Europa) es altamente susceptible a ambos anticuerpos, y alrededor del 90 % es sensible a al menos uno.
El ensayo de fase Ib (NCT04811040) incluyó a 32 personas en tratamiento antirretroviral oral estándar con una carga viral indetectable (menos de 50 copias) durante al menos 18 meses y un recuento de linfocitos T CD4 de al menos 500.
Se les realizó una prueba de detección al inicio para garantizar que su VIH fuera altamente sensible tanto a teropavimab como a zinlirvimab (cohorte primaria) o solo a uno de los anticuerpos (cohorte piloto).
Al inicio del estudio, tras suspender sus antirretrovirales orales, los participantes recibieron una dosis de carga oral de lenacapavir, inyecciones subcutáneas de lenacapavir y una infusión intravenosa de teropavimab (30 miligramos por kilogramo).
Además, se les asignó aleatoriamente para recibir infusiones de 10 mg/kg o 30 mg/kg de zinlirvimab.
El ensayo debía durar un año, pero debido a una suspensión clínica temporal del lenacapavir, los participantes solo recibieron una ronda semestral de tratamiento.
De los 21 participantes de la cohorte primaria, 10 personas de cada grupo de dosis recibieron el régimen de tratamiento completo. Más del 80 % eran hombres y la mayoría eran blancos.
Como se informó en la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas de 2023 y en The Lancet HIV, el 90 % de las personas en ambos grupos de dosis de zinlirvimab mantuvieron una carga viral indetectable a las 26 semanas.
Una persona del grupo de dosis más baja experimentó un rebote viral y un participante del grupo de dosis más alta se retiró del estudio.
Estos hallazgos sentaron las bases para la cohorte piloto de 11 personas con virus altamente sensibles al teropavimab o al zinlirvimab, pero no a ambos.
Esta cohorte fue más diversa: aproximadamente una cuarta parte eran mujeres, más de un tercio eran negros y el 27 % eran latinos. Una persona fue diagnosticada con hepatitis B y excluida del análisis.
A las 26 semanas, ocho de los 10 restantes (80%) mantuvieron la supresión viral, pero la respuesta varió según la dosis de zinlirvimab.
Dos de las cuatro personas que recibieron la dosis más baja aún presentaban una carga viral indetectable, en comparación con las seis que recibieron la dosis más alta.
En la reunión de Glasgow, Cook presentó los resultados de un análisis combinado de los 32 participantes del estudio: 21 fueron susceptibles a ambos anticuerpos anti-bn, 5 fueron sensibles solo a teropavimab y 6 fueron susceptibles solo a zinlirvimab.
Dieciséis fueron asignados aleatoriamente a cada grupo de dosis de zinlirvimab. Tres no completaron el régimen de tratamiento.
A las 26 semanas, 26 de los 32 participantes (81%) mantuvieron la supresión viral.
Tres personas asignadas a la dosis más baja de zinlirvimab presentaron una carga viral detectable (20 copias o más), pero ninguna de las 15 personas que recibieron la dosis más alta experimentó un rebote viral.
En el grupo de dosis más baja, una persona presentó una carga viral detectable (543 copias) a pesar de ser sensible a ambos bnAb; esta persona recuperó la supresión viral tras reanudar el tratamiento oral, pero desarrolló una mutación de resistencia a lenacapavir.
Otra persona, insensible a teropavimab, también reinició el tratamiento oral y recuperó la supresión viral.
La tercera persona, insensible a zinlirvimab, presentó una carga viral baja pero detectable que aumentó tras un episodio de COVID-19 y se mantuvo detectable incluso tras reiniciar el tratamiento oral.
El régimen combinado fue seguro y, en general, bien tolerado, sin efectos adversos graves relacionados con el fármaco ni retiradas por efectos secundarios.
El efecto secundario más frecuente fueron las reacciones en el lugar de la inyección de lenacapavir, como dolor, inflamación o nódulos, la mayoría de las cuales fueron de leves a moderadas.
No se observaron diferencias en la seguridad ni la tolerabilidad entre los dos grupos de dosis de zinlirvimab.
“Estos resultados de la fase inicial sugieren que se puede lograr una alta eficacia del tratamiento con el régimen de acción prolongada de lenacapavir, teropavimab y zinlirvimab en dosis alta cuando al menos un anticuerpo es altamente activo en personas con VIH altamente susceptibles a uno o ambos bnAbs”, concluyeron los investigadores.
Website The Lancet:
https://www.thelancet.com/journals/lanhiv/
