El primer ensayo en humanos del EBT-100 comenzó el año pasado.
"El largo período de tiempo del estudio y el uso de altas dosis del constructo de edición genética ayudan a confirmar la seguridad de EBT-001", dijo la autora principal del estudio, Tricia Burdo, PhD, de la Facultad de Medicina Lewis Katz de la Universidad de Temple. en un comunicado de prensa.
"Nuestro trabajo preclínico en primates no humanos fue esencial para permitirnos establecer los criterios para aplicar EBT-101 en estudios clínicos y permitir que la autorización [de la Administración de Alimentos y Medicamentos] para una terapia de edición genética específica del VIH avance".
La terapia antirretroviral puede mantener suprimida la replicación del VIH, pero el virus inserta sus huellas genéticas en el ADN de las células humanas y establece un reservorio duradero al que los medicamentos no pueden llegar.
Estos llamados provirus del VIH pueden permanecer indefinidamente latentes en las células T en reposo durante el tratamiento, pero comienzan a producir nuevos virus cuando se suspenden los antirretrovirales, lo que hace que una cura sea casi imposible.
El investigador principal Kamel Khalili, PhD, de la Universidad de Temple, y sus colegas han estado estudiando la terapia genética para curar el VIH durante más de una década.
En 2014, publicaron un estudio innovador que mostraba que una herramienta CRISPR-Cas9 podría eliminar un segmento de ADN proviral integrado que incluye el gen de la proteína Gag del VIH, que es necesario para la replicación viral.
Un estudio publicado en 2019 demostró que la técnica podría eliminar genes integrados del VIH y eliminar reservorios virales latentes en ratones humanizados.
Al año siguiente, un estudio inicial en monos mostró que la herramienta CRISPR extirpaba segmentos de VIS integrado de las células sanguíneas y los tejidos reservorios virales.
Este trabajo condujo al desarrollo de EBT-101, una terapia CRISPR-Cas9 que utiliza ARN guía dual para apuntar a tres sitios del genoma integrado del VIH.
La terapia génica la administra un portador de virus adenoasociado, mediante infusión intravenosa.
En la última investigación, Burdo, Khalili y sus colegas probaron una única inyección de EBT-100 en monos macacos rhesus que fueron tratados con un régimen antirretroviral diario de tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina y dolutegravir a partir de 28 días después de la infección con VIS.
Diez animales fueron asignados al azar para recibir EBT-100 en uno de dos niveles de dosis seis meses después de la infección por VIS o para seguir tomando antirretrovirales solos.
En un estudio separado, otros dos monos recibieron una dosis más alta de EBT-100.
La terapia génica se distribuyó ampliamente a los tejidos reservorios conocidos de VIS y VIH en todo el cuerpo, incluidos los ganglios linfáticos y el bazo.
Los investigadores observaron la edición genética del ADN proviral del VIS en todos los reservorios virales importantes.
No se observaron efectos "fuera del objetivo" ni otras pruebas de toxicidad.
Los monos que recibieron las dos dosis más altas mostraron una mejora en el recuento de linfocitos en comparación con los animales tratados sólo con antirretrovirales.
Es más, los animales tratados “parecían tener un aspecto más saludable y algunos ganaron peso”, según Khalili.
“Nuestro estudio respalda la seguridad y demuestra evidencia de la edición SIV in vivo de una tecnología de edición de genes CRISPR destinada a la inactivación permanente del virus en una amplia gama de tejidos en un modelo animal preclínico grande, utilizando una inyección única del tratamiento. ”, dijo Khalili.
"El resultado del modelo preclínico sentó las bases para el ensayo clínico en curso de EBT-101".
A finales del año pasado, excision BioTherapeutics (una empresa cofundada por Khalili) anunció que el primer participante recibió la terapia génica en un ensayo clínico de fase I/II en julio pasado. Si la terapia genética parece segura y bien tolerada, los participantes se someterán a una interrupción del tratamiento antirretroviral cuidadosamente supervisada para ver si el VIH rebota.
El grupo de Khalili también está estudiando un enfoque combinado que utiliza EBT-100 para eliminar el VIH integrado de las células infectadas más otra herramienta CRISPR que elimina genes para el receptor CCR5, que el VIH utiliza para ingresar a las células T.
A principios de este año, informaron resultados prometedores de un estudio preclínico en ratones.
Website Gene Therapy:
https://www.nature.com/gt
