Si bien estos hallazgos son prometedores, todavía son los primeros pasos en el proceso de años de desarrollo de vacunas.
Los científicos han gastado más de tres décadas y miles de millones de dólares intentando desarrollar vacunas para prevenir el VIH, con poco éxito.
Ahora que varias vacunas candidatas tradicionales han fracasado en grandes ensayos clínicos, la mayoría de los investigadores coinciden en que se necesitan enfoques más sofisticados.
Las personas con VIH normalmente producen anticuerpos contra el virus, pero normalmente se dirigen a partes que son muy variables, por lo que no reconocen nuevas mutaciones virales. Aunque solo alrededor del 15% de las personas producen naturalmente bnAbs que se dirigen a partes conservadas del virus (generalmente después de que la infección ya está establecida), la mayoría de las personas poseen células B inmaduras raras que tienen el potencial de hacerlo.
Normalmente, los bnAb emergen lentamente con el tiempo a medida que el virus y el huésped evolucionan juntos.
Una respuesta inicial de anticuerpos neutralizantes impulsa la aparición de variantes de escape viral, que a su vez desencadenan nuevas rondas de activación de células B, lo que idealmente conduce a la producción de bnAb que reconocen múltiples variantes.
Pero el VIH muta tan rápidamente que normalmente supera la capacidad del sistema inmunológico para mantenerse al día.
Los nuevos enfoques de vacunas tienen como objetivo acelerar este proceso. Utilizar la tecnología de ARN mensajero (ARNm) utilizada para las vacunas COVID-19 es una forma de acelerar las cosas.
*Orientación a la línea germinal.
Un enfoque conocido como focalización en la línea germinal utiliza una serie de vacunas de manera gradual para fomentar el desarrollo de células B especializadas y entrenarlas para producir bnAbs.
Un inmunógeno inicial diseñado prepara a las células B precursoras para que reconozcan el VIH, después de lo cual migran a los centros germinales para madurar. Los inmunógenos posteriores ayudan a las células a aprender a reconocer los objetivos correctos y producir bnAbs.
En 2022, William Schief, PhD, del Centro de Anticuerpos Neutralizantes de IAVI en el Instituto de Investigación Scripps, y sus colegas describieron un nuevo inmunógeno, denominado eOD-GT8 60mer, que provoca la producción de células B inmaduras que pueden aprender a generar bnAbs similares a VRC01. bnAb, que se dirige al sitio de unión CD4 del VIH, se aisló de un individuo que controlaba naturalmente el virus.
En el ensayo IAVI G001, todos menos uno de los 36 participantes VIH negativos que recibieron una vacuna que contenía el inmunógeno, que consta de 60 copias de una versión diseñada de la proteína de pico de la envoltura gp120 del VIH fusionada a una nanopartícula lipídica, produjeron el precursor B deseado. células. Después de un refuerzo, estas células produjeron anticuerpos con mayor afinidad por el virus.
Estos hallazgos “demuestran por primera vez que se puede diseñar una vacuna que provoque anticuerpos personalizados en humanos”, dijo Schief en ese momento.
Al año siguiente, los investigadores informaron que la vacuna también estimulaba fuertes respuestas de células T auxiliares CD4 contra el VIH en la mayoría de los participantes del estudio.
Esos hallazgos mostraron que la vacuna cebadora de 60 unidades eOD-GT8 inició el proceso de producción de bnAb.
Ahora, dos nuevos artículos describen los próximos pasos. Para guiar a las células B en maduración hacia la producción de los bnAb deseados, se exponen a una serie de inmunógenos de refuerzo que se parecen cada vez más a las proteínas reales de la envoltura del VIH.
En el primer estudio, publicado en Science Immunology, investigadores de Scripps y el Instituto Ragon de Mass General, el MIT y Harvard validaron la eficacia de las nanopartículas lipídicas que contienen ARNm que codifica instrucciones para eOD-GT8 60mer.
Utilizando ratones humanizados con tres linajes de células B diferentes, descubrieron que todos los linajes podían prepararse simultáneamente sin competencia, y tres inmunógenos de refuerzo diferentes alentaron a las células B precursoras a madurar y producir bnAb similares a VRC01.
En el segundo estudio, publicado en Science Translational Medicine, el equipo de Scripps, en colaboración con científicos del Centro de Investigación de Vacunas de los Institutos Nacionales de Salud y Moderna, diseñó y probó el primer inmunógeno de refuerzo, denominado core-g28v2 60mer.
Después de una vacuna inicial con cebador eOD-GT8 de 60 unidades, los ratones humanizados recibieron core-g28v2 de 60 unidades, administrado como una proteína o ARNm, o un refuerzo de placebo.
Los ratones reforzados con core-g28v2 60mer produjeron anticuerpos que estaban más cerca de los bnAbs de clase VRC01 que los ratones que recibieron el placebo.
Es más, la versión de ARNm de core-g28v2 60mer pudo neutralizar los "pseudovirus" similares al VIH a los que les faltaba una molécula de azúcar (glicano N276) que oculta el sitio de unión de CD4.
Actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico de fase I (IAVI G002; NCT05001373) del cebador de 60 mer eOD-GT8 (que Moderna llama mRNA-1644) y el refuerzo de 60 mer mRNA core-g28v2 (también conocido como mRNA-1644v2-core).
Website Science Immunology:
https://www.science.org/journal/sciimmunol
