Además, para quienes prefieren las pastillas, la profilaxis preexposición (PrEP) con MK-8527, administrada mensualmente, podría ser una opción. Los investigadores presentaron novedades sobre estas opciones de PrEP de acción prolongada —ambas en fase III de ensayos clínicos— en la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI 2026) de este año .
Lenacapavir una vez al año
Dos ensayos de fase III demostraron que el lenacapavir administrado dos veces al año es altamente efectivo para la prevención del VIH. En PURPOSE 1 , las inyecciones subcutáneas administradas cada seis meses fueron 100% efectivas para prevenir el VIH entre mujeres jóvenes cisgénero en África. En PURPOSE 2 , las inyecciones redujeron el riesgo de adquirir el VIH en un 96% con respecto a la incidencia basal en hombres gais y bisexuales y personas de género diverso en los Estados Unidos y otros seis países.
En ambos ensayos, las inyecciones fueron seguras y generalmente bien toleradas.
En la conferencia CROI del año pasado y en The Lancet , investigadores de Gilead Sciences presentaron los resultados de un estudio de fase I que demostraba que dos formulaciones intramusculares de lenacapavir de mayor duración producían concentraciones del fármaco incluso superiores a las de las inyecciones administradas dos veces al año.
Las reacciones en el lugar de la inyección fueron generalmente leves y transitorias, y las inyecciones intramusculares no produjeron nódulos subcutáneos como las inyecciones subcutáneas. Gilead consideró que los resultados eran lo suficientemente prometedores como para pasar directamente a la fase III.
Este año, científicos de Gilead informaron sobre un enfoque de desarrollo de fármacos basado en modelos para la selección de dosis y el diseño de un ensayo de fase III de profilaxis preexposición (PrEP) con lenacapavir de administración anual.
Los investigadores desarrollaron un modelo farmacocinético poblacional utilizando datos de cuatro ensayos de fase I que incluyeron un total de 151 participantes con más de 3000 mediciones de concentración de lenacapavir.
Con base en las poblaciones amplias y diversas de PURPOSE 1 y PURPOSE 2, evaluaron diversas dosis de carga oral y dosis de inyección intramuscular, con el objetivo de seleccionar un régimen que mantuviera concentraciones protectoras de lenacapavir durante al menos 52 semanas.
Las simulaciones predijeron que una dosis intramuscular de 3000 miligramos produciría una concentración mínima a las 52 semanas (nivel más bajo entre dosis) superior a la observada a las 26 semanas en los estudios PROPÓSITO 1 y 2.
También se proyectó que esta dosis mantendría una concentración media de lenacapavir más de cuatro veces superior al nivel inhibitorio durante al menos un año.
Se necesitaría una dosis de carga oral (600 mg los días 1 y 2) para alcanzar rápidamente la concentración deseada, como ocurre con el régimen aprobado de administración dos veces al año.
“Aprovechando la totalidad de los datos clínicos y no clínicos generados hasta la fecha, desarrollamos una estrategia de desarrollo de fármacos basada en modelos para determinar la dosis adecuada y respaldar la eficacia de lenacapavir como profilaxis previa a la exposición cuando se administra por vía intramuscular una vez al año, sin necesidad de un estudio de fase III a gran escala con suficiente potencia estadística para evaluar su eficacia”, concluyeron los investigadores.
El ensayo de fase III PURPOSE 365 ( NCT07047716 ) está reclutando a una población diversa de 300 hombres y mujeres cisgénero y transgénero, y personas no binarias de 16 años o más, sexualmente activas y consideradas en riesgo de contraer el VIH. (Quienes actualmente usan la profilaxis preexposición (PrEP) con lenacapavir dos veces al año no son elegibles).
Los participantes en este estudio abierto de un solo grupo recibirán 600 mg de lenacapavir por vía oral durante dos días y 3000 mg de lenacapavir administrados mediante dos inyecciones en la parte superior de los glúteos una vez al año. Se espera que el estudio concluya en el otoño de 2028.
**PrEP oral mensual
MK-8527 es un nuevo inhibidor de la translocación de la transcriptasa inversa de nucleósidos (NRTTI). Funciona de manera diferente a los inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos conocidos, ya que detiene la translocación (movimiento de la enzima transcriptasa inversa) y actúa como un componente defectuoso durante la copia del ARN del VIH al ADN.
Merck ya había explorado su primer candidato a inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósidos (ITIN), islatravir, para el tratamiento y la prevención del VIH de acción prolongada, pero los ensayos clínicos se suspendieron después de que algunos participantes experimentaran una disminución en el recuento de linfocitos T CD4 o en el recuento total de linfocitos con dosis altas.
Los ensayos de tratamiento se reanudaron con una dosis menor , pero se detuvo el desarrollo de islatravir como opción de profilaxis preexposición (PrEP) mensual.
Afortunadamente, MK-8527 no presenta los mismos problemas de seguridad.
Tras estudios preclínicos prometedores (publicados en PLOS Biology ), los científicos de Merck informaron en CROI 2024 que el fármaco mostró una buena actividad antiviral en personas seropositivas y alcanzó niveles protectores en voluntarios seronegativos, sin señales de seguridad destacables en los estudios de fase I.
Un ensayo de fase II evaluó la seguridad y la farmacocinética de MK-8527 para la profilaxis preexposición oral mensual en 350 adultos con baja probabilidad de exposición al VIH en Estados Unidos, Israel y Sudáfrica.
Fueron asignados aleatoriamente a recibir MK-8527 en dosis de 3, 6 o 12 mg o un placebo cada cuatro semanas durante un máximo de seis meses.
Como se informó en la Conferencia de la Sociedad Internacional del SIDA sobre Ciencia del VIH del verano pasado, MK-8527 fue bien tolerado en todas las dosis, sin cambios significativos en el recuento medio de linfocitos CD4 o totales.
En los grupos de dosis de 6 mg y 12 mg, las concentraciones del fármaco se mantuvieron por encima del umbral de protección durante más de 28 días. Nadie contrajo el VIH durante el estudio.
En la conferencia CROI de este año, los investigadores de Merck informaron sobre la selección de dosis para los ensayos de fase III de MK-8527.
En este caso, también utilizaron un modelo farmacocinético poblacional, aprovechando los datos acumulados de más de 400 participantes en cinco estudios de fase I y el estudio de fase II.
Descubrieron que se preveía que una dosis de 11 mg sería generalmente bien tolerada y mantendría concentraciones del fármaco por encima del umbral de eficacia preventiva.
Esta dosis alcanzó un nivel efectivo en una hora, proporcionó cobertura durante todo el mes posterior a la primera dosis y tuvo una ventana de dosificación de siete días.
Además, se proyectó que esta dosis proporcionaría niveles protectores del fármaco durante todo el embarazo y sería eficaz y bien tolerada para adolescentes con un peso mínimo de 35 kg (77 libras).
Actualmente se están llevando a cabo dos ensayos de fase III con la dosis de 11 mg. EXPrESSIVE-10 tiene como objetivo reclutar a casi 4600 mujeres jóvenes y adolescentes sexualmente activas en Kenia, Sudáfrica y Uganda, mientras que EXPrESSIVE-11 ( NCT07044297 ) reclutará a unas 4400 personas sexualmente activas que podrían beneficiarse de la PrEP, incluyendo hombres homosexuales, mujeres y hombres transgénero y personas no binarias, en 16 países.
En ambos ensayos, los participantes serán asignados aleatoriamente para recibir MK-8527 una vez al mes o las píldoras estándar de PrEP diarias (tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina).
Website The Lancet:
https://www.thelancet.com/journals/lancet/
