Un subconjunto de personas que reciben terapia antirretroviral (ART) una experiencia limitada o nula recuperación de los recuentos de CD4 de células T a pesar de lograr y mantener una carga viral indetectable.
Varios términos se han utilizado para describir este fenómeno , con los más comunes son "No Respondedores iImunológicos" (INRs).
Muchos estudios han documentado que los INRs se enfrentan a un mayor riesgo de enfermedad y muerte en comparación con las personas con más robustas ganancias de células T CD4.
Sin embargo, no existen terapias aprobadas para mejorar la reconstitución inmune, y los ensayos clínicos de posibles candidatos siguen siendo pocos y distantes entre sí.
Aproximadamente el 5-10 % de los pacientes que inician el TAR se han caracterizado como INRs , por lo general sobre la base de un cambio mínimo de los niveles de referencia o el no llegar a un umbral (por ejemplo, 350 células) después de varios años de supresión viral.
Los factores de riesgo más importantes son un recuento de células T CD4 baja a TAR y la edad avanzada.
Se han identificado una serie de mecanismos biológicos que contribuyen a la recuperación inadecuada de células T CD4 en los INRs.
Estos incluyen la producción comprometida de las células T CD4 (y otros linfocitos) en la médula ósea y de salida reducida de las células T del timo.
Tanto la médula ósea y el timo función también declinan naturalmente con la edad , que probablemente explica por qué la edad avanzada es un factor de riesgo.
La supervivencia de células T CD4 también se acorta en INRs debido a la activación aumentada del sistema inmunológico (células de conducción en un estado activado de corta duración) y el daño fibrótico a las estructuras de los ganglios linfáticos que normalmente proporcionan sustento a las células T CD4 a través de la citoquina IL-7.
Los posibles contribuyentes a la activación inmune aumentada en INRs incluyen coinfecciones como el CMV y la hepatitis C y translocación microbiana (la filtración de las bacterias del intestino en la circulación sistémica debido a la reducción de la vigilancia inmunitaria en el intestino).
Estudios de cohortes múltiples en las América, Europa y África han evaluado los resultados clínicos entre INR seguido durante varios años.
Los resultados han sido muy consistente: las tasas generales de enfermedad y muerte entre las personas con supresión sostenida del VIH es relativamente bajo, pero el riesgo de que tanto el SIDA y los eventos no relacionados con el SIDA se incrementa significativamente en comparación con los individuos con células T CD4 superiores contar con la recuperación.
Estos resultados concuerda con los de los análisis que muestran que las personas en tratamiento antirretroviral que alcanzan recuentos de CD4 de células T más de 500 la mortalidad espectáculo relata comparable a las personas no infectadas, mientras que aquellos que no siguen enfrentándose a un déficit en la esperanza de vida.
Hasta ahora, sólo un ensayo a gran escala (llamado SILCAAT) ha puesto a prueba si un tratamiento adyuvante puede reducir la enfermedad y muerte entre los INRs en tratamiento antirretroviral.
El estudio se inició en 1999 y se ensayó la IL-2, una citoquina que se ha demostrado que estimula la proliferación de CD4 de células T , pero no han demostrado los beneficios clínicos.
Análisis posteriores revelaron que la IL-2 preferentemente aumento del número de un tipo de inmuno-supresora reguladora de las células T CD4, haciendo hincapié en que no todas las células T CD4 son iguales, y que el mecanismo de acción de una terapia de base inmune pueden ser cruciales para si confiere mejoras en la salud.
Una serie de pequeños estudios han explorado los efectos inmunológicos de otros posibles candidatos terapéuticos, entre los que se han quedado en el camino son el inhibidor CCR5 maraviroc y un factor de crecimiento de queratinocitos supuesto timo potenciador llamado.
Hormona de crecimiento humano (HGH) parecía prometedor en un ensayo, aumentando el volumen del timo y la producción de células T CD4, pero es ampliamente visto como teniendo demasiados efectos secundarios potencialmente graves para ser digno de mayor consideración.
Entre los candidatos que parecen tener la mayor promesa son la terapia génica SB-728-T Sangamo BioSciences, que consiste en extraer células T CD4 de las personas, la modificación de ellos en el laboratorio para abrogar la expresión del co-receptor CCR5 del VIH, a continuación, la expansión y re-infusión de ellos.
La fase I de estudios INRs informó CD4 sostenidos incrementos de recuento de células T, las mejoras sin precedentes en CD4 a CD8 proporciones de células T, y la evidencia anecdótica de los beneficios clínicos.
Sin embargo, la compañía se centra ahora en los ensayos con el objetivo de lograr una cura funcional de la infección por el VIH y no parece interesado en llevar a cabo otras pruebas para INRs (los de la fase I del estudio también se les ha negado rondas adicionales de infusiones de genes modificados CD4 T células, debido a una demanda de los limitados recursos por parte de la empresa).
Un grupo de científicos chinos ha publicado recientemente evidencia de que las células madre mesenquimales, que se obtienen a partir de cordones umbilicales donados, pueden mejorar significativamente la reconstitución inmune y reducir la activación inmune en al menos un subconjunto de INRs, sino que ahora están llevando a cabo estudios ampliados.
Actualmente, el principal candidato para la evaluación clínica es la citoquina IL- 7, que ha producido un aumento sostenido en los recuentos de células T en varios ensayos (incluidos los números de células T CD4 intestinal), con un análisis más recientes también sugieren estos incrementos están asociados con disminuciones en biomarcadores inflamatorios y la activación de las células T CD4.
Mecanismo de acción de la IL-7 se diferencia significativamente de IL-2, y carece de efectos secundarios conocidos de gripe de este último y el sesgo hacia la inducción de células T reguladoras CD4.
El fabricante, una pequeña empresa Biotech Parisino llamado Cytheris, ahora está planeando un ensayo en fase III para evaluar los resultados clínicos entre INRs.
Una búsqueda en la base de datos clinicaltrials.gov indica que hay cinco estudios de intervenciones para los INRs , sólo uno de ellos en los Estados Unidos (un ensayo de dos suplementos nutricionales, zinc y S-adenosilmetionina [ SAM- e], que se debe para abrir la inscripción en Atlanta y Seattle).
Ninguno está evaluando los puntos finales clínicos. El cambio de recomendar a principios de la iniciación ART debe reducir la incidencia de la INRs, pero el diagnóstico tardío es un problema constante, y por lo tanto la necesidad no satisfecha de esta población es poco probable que desvanecerse en cualquier momento pronto.
Las actividades de promoción deben seguir siendo conscientes del potencial de ART temprano en este sentido, a la vez que tratar de garantizar que los beneficios de las terapias candidatos son evaluados y que los nuevos enfoques adicionales se identifican y se avanzó en los estudios clínicos.
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