De particular interés son los anticuerpos "ampliamente neutralizantes", lo que significa que, en principio, pueden eliminar múltiples cepas de un virus como el VIH, que muta rápidamente para evadir el sistema inmunitario humano.
Investigadores del MIT y del Instituto de Investigación Scripps han desarrollado una vacuna que genera una población significativa de células B precursoras raras capaces de evolucionar para producir anticuerpos ampliamente neutralizantes.
La expansión de estas células es el primer paso hacia una vacuna exitosa contra el VIH.
El diseño de la vacuna de los investigadores utiliza ADN en lugar de proteínas como andamiaje para fabricar una partícula similar a virus (VLP) que presenta numerosas copias de un inmunógeno del VIH modificado llamado eOD-GT8, desarrollado en Scripps.
Esta vacuna generó sustancialmente más células B precursoras en un modelo de ratón humanizado en comparación con una partícula similar a virus basada en proteínas que ha demostrado un éxito significativo en ensayos clínicos en humanos.
Los estudios preclínicos demostraron que la VLP de ADN generó ocho veces más células B deseadas o "en el objetivo" que el producto clínico, cuya potencia ya había demostrado ser elevada.
"Nos sorprendió que esta VLP de Scripps, ya de por sí excepcional, fuera significativamente superada por la VLP basada en ADN", afirma Mark Bathe, profesor de ingeniería biológica del MIT y miembro asociado del Instituto Broad del MIT y Harvard. "Estos primeros resultados preclínicos sugieren un posible avance como una VLP completamente nueva y pionera que podría transformar nuestra forma de pensar sobre las inmunoterapias activas y el diseño de vacunas en diversas indicaciones".
Los investigadores también demostraron que el andamiaje de ADN no induce una respuesta inmunitaria cuando se aplica al antígeno del VIH modificado.
Esto significa que la VLP de ADN podría utilizarse para administrar múltiples antígenos cuando se requieren estrategias de refuerzo, como en el caso de enfermedades complejas como el VIH.
“La ADN-VLP nos permitió por primera vez evaluar si las células B que se dirigen a la propia VLP limitan el desarrollo de respuestas de células B 'en el objetivo', una pregunta de larga data en la inmunología de las vacunas”, afirma Darrell Irvine, profesor de inmunología y microbiología en el Instituto de Investigación Scripps e investigador del Instituto Médico Howard Hughes.
Bathe e Irvine son los autores principales del estudio, que se publica el 5 de febrero en Science.
La autora principal del artículo es Anna Romanov, doctora en la promoción de 2025.
Preparación de células B
El nuevo estudio forma parte de un importante esfuerzo global en curso para desarrollar inmunoterapias activas y vacunas que expandan linajes específicos de células B.
Todos los seres humanos tienen los genes necesarios para producir las células B adecuadas que pueden neutralizar el VIH, pero son excepcionalmente raras y requieren muchas mutaciones para volverse ampliamente neutralizantes.
Sin embargo, si se exponen a la serie adecuada de antígenos, estas células pueden, en principio, evolucionar para eventualmente producir los anticuerpos ampliamente neutralizantes necesarios.
En el caso del VIH, investigadores de los Institutos Nacionales de Salud descubrieron uno de estos anticuerpos diana, llamado VRC01, en 2010, al estudiar a personas con VIH que no desarrollaron SIDA.
Esto desencadenó un importante esfuerzo mundial para desarrollar una vacuna contra el VIH que indujera este anticuerpo diana, pero sigue siendo un desafío pendiente.
Se cree que la generación de anticuerpos neutralizantes del VIH requiere tres etapas de vacunación, cada una iniciada por un antígeno diferente que ayuda a guiar la evolución de las células B hacia la diana correcta: la proteína nativa de la envoltura del VIH, gp120.
En 2013, William Schief, profesor de inmunología y microbiología en Scripps, presentó un antígeno diseñado, llamado eOD-GT6, que podría utilizarse para el primer paso de este proceso, conocido como cebado.
Posteriormente, su equipo mejoró el antígeno a eOD-GT8. La vacunación con eOD-GT8, insertado en una proteína VLP, generó precursores tempranos de anticuerpos contra VRC01 tanto en ratones como, más recientemente, en humanos, un primer paso clave hacia una vacuna contra el VIH.
Sin embargo, la proteína VLP también generó importantes anticuerpos "fuera de objetivo" que se unieron a la propia proteína VLP, irrelevante y potencialmente muy distractora. Esto podría tener consecuencias desconocidas en la propagación de células B diana de interés para el VIH, así como otras aplicaciones complejas de inmunoterapia.
Los laboratorios de Bathe e Irvine se propusieron probar si era posible utilizar una partícula hecha de ADN, en lugar de proteína, para administrar el antígeno de cebado. Estas partículas a nanoescala se fabrican mediante origami de ADN, un método que ofrece un control preciso sobre la estructura del ADN sintético y permite a los investigadores fijar antígenos virales en puntos específicos.
En 2024, Bathe y Daniel Lingwood, profesor asociado de la Facultad de Medicina de Harvard e investigador principal del Instituto Ragon, demostraron que esta VLP de ADN podía utilizarse para administrar una vacuna contra el SARS-CoV-2 en ratones y generar anticuerpos neutralizantes.
A partir de ese estudio, los investigadores descubrieron que el andamiaje de ADN no induce anticuerpos.
Website Science:
https://www.science.org/journal/science
