También se encontró un virus con alta capacidad de replicación en personas con coinfección por VIH/VHC y cáncer de hígado. Esta transformación de la capacidad viral se relacionó con una forma más grave y potencialmente mortal de enfermedad hepática.
El VHC suele presentarse como una mezcla de variantes estrechamente relacionadas, pero genéticamente distintas, en un mismo individuo.
Normalmente, es un virus de replicación lenta, pero puede evolucionar a una forma muy agresiva y de replicación rápida, especialmente en personas con inmunodepresión.
Esta variación genética ayuda al VHC a evadir el sistema inmunitario, pero no se comprende bien cómo se manifiesta exactamente.
El Dr. Volker Lohmann, de la Universidad de Heidelberg (Alemania), y sus colegas buscaron comprender qué hace que ciertas variantes del VHC se repliquen más rápido, lo que les confiere mayor éxito.
Para investigar cómo el VHC se adapta para replicarse más rápidamente en ciertos pacientes, utilizaron una combinación de secuenciación genética, modelado de cultivos celulares y análisis de tejidos. Los investigadores utilizaron muestras de VHC recolectadas en diversos momentos de un individuo que había recibido dos trasplantes de hígado.
Antes del primer trasplante, la sangre del paciente reveló una población diversa de variantes del VHC, todas con baja capacidad de replicación, como es habitual en las infecciones crónicas.
Sin embargo, tras el primer trasplante, la población viral se volvió mucho más uniforme, con una variante dominante con una capacidad de replicación más de 50 veces superior a la de sus predecesoras.
El equipo básicamente reconstruyó versiones de este virus en el laboratorio para analizar qué regiones específicas del genoma viral contribuían a ralentizar o acelerar la replicación. Identificaron una región específica, denominada Dominio Potenciador de la Replicación (ReED), dentro del segmento NS5A del genoma viral, responsable de una replicación viral más rápida. Encontraron numerosas mutaciones en un tramo específico del ReED.
Los investigadores observaron que el ReED, al no intervenir, actúa como un freno para ralentizar la replicación viral y mantener la infección crónica, a la vez que mantiene el virus oculto al sistema inmunitario.
A medida que esta región genética desarrolla más mutaciones, el sistema se detiene y la replicación viral se dispara, especialmente en personas inmunodeprimidas.
El equipo amplió sus hallazgos de este único receptor de trasplante a una cohorte de 22 pacientes, algunos de los cuales desarrollaron una forma grave y mortal de enfermedad hepática llamada hepatitis colestásica fibrosante.
Este grupo solo portaba variantes del VHC de alta replicación que presentaban varias mutaciones en la región ReED. Numerosas células hepáticas dieron positivo para el virus, que dañó el hígado con su ataque masivo.
"Identificamos una alta capacidad de replicación como una característica general del VHC en pacientes con hepatitis colestásica fibrosante, lo que sugiere una conexión directa entre el aumento de la replicación viral y la gravedad de la enfermedad", escribieron los investigadores.
Los científicos también descubrieron que estas variantes agresivas del VHC de alta replicación se encuentran en otros grupos inmunodeprimidos, personas con coinfección por VIH/VHC y pacientes con carcinoma hepatocelular (el tipo más común de cáncer de hígado).
“Observamos que las firmas de secuencia con alta capacidad de replicación son poco frecuentes en pacientes inmunocompetentes, pero se encuentran con mayor frecuencia en el contexto de inmunosupresión profunda, como la que ocurre en las primeras etapas del trasplante, lo que indica una interacción compleja entre la capacidad de replicación viral y la respuesta inmunitaria del huésped”, señalaron los investigadores.
Sin embargo, resulta alentador que el equipo haya descubierto que los fármacos antivirales de acción directa existentes parecen ser eficaces contra estas variantes agresivas del VHC.
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