Las células CD4, el objetivo principal del VIH, ayudan a coordinar las respuestas del sistema inmunitario, incluida la activación de las células B productoras de anticuerpos.
"Nos impresionó mucho que esta candidata a vacuna produjera una respuesta de células T tan vigorosa en casi todos los participantes del ensayo que recibieron la vacuna", dijo Julie McElrath, MD, PhD, de Fred Hutchinson Cancer, uno de los autores principales del estudio, en un comunicado comunicado de prensa.
Estos hallazgos prometedores significan que el enfoque novedoso puede pasar a estudios más amplios, pero aún pasarán años antes de que pueda probarse en ensayos de etapa avanzada e implementarse en todo el mundo.
Los investigadores han invertido más de tres décadas y miles de millones de dólares estudiando las vacunas contra el VIH para prevenir y tratar el VIH, con poco éxito.
Después de que varios candidatos a vacunas tradicionales fallaran en grandes ensayos, los científicos de IAVI, Scripps Research y el Centro de Investigación de Vacunas de los Institutos Nacionales de Salud adoptaron un enfoque diferente, con el objetivo de enseñar al sistema inmunitario a generar células B que pueden producir bnAbs.
Las personas con VIH normalmente producen anticuerpos contra el virus, pero generalmente se dirigen a partes que son muy variables, por lo que no reconocen nuevas mutaciones virales.
Sin embargo, una pequeña cantidad de personas produce naturalmente bnAbs que se dirigen a partes conservadas ocultas del virus, y la mayoría de las personas posee células B inmaduras raras que son potencialmente capaces de hacerlo.
La orientación de la línea germinal utiliza una serie de vacunas de manera gradual para fomentar el desarrollo de estas células precursoras especializadas, convertirlas en células B maduras y entrenarlas para producir bNAb.
Los investigadores desarrollaron un inmunógeno, denominado eOD-GT8 60mer, que consta de 60 copias modificadas de la proteína de la envoltura gp120 del VIH fusionadas con un andamio de proteína lumazina sintasa.
La nanopartícula resultante está diseñada para estimular la producción de bnAbs similares a VRC01, un anticuerpo derivado de una persona que pudo controlar el VIH de forma natural.
Los estudios preclínicos demostraron que eOD-GT8 60mer estimuló las respuestas inmunitarias deseadas en ratones y monos.
"Esta señal de VIH más fuerte está diseñada para atraer y atraer a esas células B muy específicas con el potencial de producir bnAbs", explicó Lawrence Tabak, DDS, PhD, director interino de los Institutos Nacionales de Salud.
El ensayo Fase I IAVI G001 (NCT03547245) es el primer estudio en humanos de este enfoque.
El estudio inscribió a 48 voluntarios adultos seronegativos en Fred Hutch en Seattle y en la Universidad George Washington en Washington, DC. Fueron asignados al azar para recibir dos inyecciones de diferentes dosis de eOD-GT8 60mer más un adyuvante inmunoestimulante o inyecciones de placebo, espaciadas con dos meses de diferencia.
En 2021, William Schief, PhD, de Scripps, informó los hallazgos iniciales de IAVI G001 en la Conferencia de Investigación para la Prevención del VIH; los resultados detallados se publicaron en diciembre pasado en Science.
Casi todos los participantes que recibieron la primera dosis de vacuna de preparación produjeron células B precursoras, el primer paso en el camino para generar bnAbs.
Después de la inyección de refuerzo, estas células B produjeron anticuerpos con mayor afinidad por la proteína de la envoltura del VIH.
La vacuna tenía un perfil de seguridad favorable con solo efectos secundarios temporales de leves a moderados.
Ahora, McElrath y su equipo han demostrado que el régimen de vacunas también estimula una fuerte respuesta de células T auxiliares CD4.
Se indujeron células CD4 polifuncionales robustas específicas para las proteínas del VIH eOD-GT8 y lumazina sintasa después de dos vacunas usando una dosis de 20 o 100 microgramos.
Se observaron respuestas de células T auxiliares específicas de antígeno en el 84 % y el 93 % de los receptores de la vacuna, respectivamente.
Además, los investigadores identificaron "puntos críticos" clave o epítopos en las proteínas del VIH y lumazina sintasa que las células T reconocían especialmente bien.
Además, la inducción de células CD4 específicas de la vacuna se correlacionó con la expansión de las células B de memoria específicas de eOD-GT8.
“Estos resultados resaltan el potencial de este enfoque de vacuna de nanopartículas contra el VIH-1 para inducir la ayuda crítica de las células T necesaria para la maduración de anticuerpos hacia la vía de neutralización amplia contra el VIH”, dijo McElrath.
"Fuimos más allá de lo que normalmente se hace al profundizar para identificar los epítopos de células T y encontramos varios epítopos ampliamente inmunogénicos que podrían ser útiles para desarrollar refuerzos y para otras vacunas", agregó Schief, otro autor principal, en un comunicado de prensa de IAVI.
*Próximos pasos.
Si bien estos hallazgos son prometedores, son solo el primer paso en lo que se espera que sea un régimen de vacunas de varios pasos que provoque bnAbs con una afinidad creciente por el VIH.
Hasta el momento, los investigadores no han probado las respuestas de anticuerpos contra el VIH, y mucho menos si el régimen de vacunas previene la adquisición del VIH o conduce a una cura funcional en el mundo real.
Los expertos creen que la tecnología de ARNm utilizada en las vacunas Moderna y Pfizer-BioNTech COVID-19 podría ayudar a acelerar y reducir el costo del desarrollo de la vacuna contra el VIH.
La tecnología de la vacuna de ARNm utiliza nanopartículas de lípidos para entregar fragmentos de material genético que codifican instrucciones para fabricar proteínas.
Se espera que la orientación de la línea germinal requiera una serie de vacunas.
Debido a que el código genético del ARNm en una vacuna se puede intercambiar fácilmente, los investigadores utilizarán la tecnología para generar y administrar rápidamente versiones sucesivas del inmunógeno del VIH.
El ensayo IAVI G002 (NCT05001373) ahora está evaluando vacunas candidatas de ARNm producidas por Moderna, denominadas mRNA-1644 y mRNA-1644v2-core, que administran eOD-GT8 60mer y un inmunógeno relacionado.
En enero de 2022, la empresa anunció que los participantes del estudio habían recibido sus primeras dosis. Otro estudio, IAVI G003 (NCT05414786), está probando mRNA-1644 en Ruanda y Sudáfrica.
Estos estudios tienen como objetivo producir vacunas para la prevención del VIH, pero una vacuna terapéutica que genere nbAbs podría potencialmente ayudar a lograr una remisión a largo plazo, una cura funcional, en las personas que viven con el VIH.
“[S]i logramos que funcione lo suficientemente bien, también podríamos administrar la vacuna a las personas que reciben TAR [terapia antirretroviral], lo que eventualmente podría permitirles dejar el TAR”, dijo Schief a POZ el año pasado.
Si estos estudios dan resultado, será el siguiente paso en un proceso de años que conducirá a la evaluación de las vacunas en grandes ensayos clínicos.
Es poco probable que un régimen de vacunas que requiera múltiples dosis administradas a lo largo del tiempo sea factible en el mundo real, por lo que los investigadores finalmente esperan desarrollar regímenes más simples que puedan ayudar a poner fin a la epidemia de VIH en todo el mundo.
Website Science Translational Medicine:
https://www.science.org/journal/stm
