Sin embargo, algunos participantes experimentaron un aumento de su carga viral con el seguimiento posterior, por lo que esta combinación no prosperará.
Si bien los antirretrovirales pueden mantener la replicación del VIH suprimida indefinidamente, el virus inserta su genoma en el ADN de las células humanas, estableciendo un reservorio de larga duración al que los fármacos no pueden acceder y que, por lo general, es invisible para el sistema inmunitario, lo que hace casi imposible una cura real.
Sin embargo, los investigadores están explorando numerosos enfoques que podrían ayudar a mantener el virus en remisión tras interrumpir el tratamiento, lo que se conoce como cura funcional.
Un enfoque son los inhibidores de puntos de control inmunitarios anti-PD-1, anticuerpos monoclonales —como Keytruda (pembrolizumab)— que bloquean un receptor en los linfocitos T que regula su actividad.
Las personas con infección crónica por VIH suelen presentar una alta expresión de PD-1 y una respuesta reducida de las células T.
Los inhibidores de puntos de control, ampliamente utilizados en la inmunoterapia contra el cáncer, pueden activar las células T para atacar tumores y, potencialmente, también podrían revitalizar las células T citotóxicas agotadas para combatir el VIH y, posiblemente, reactivar el virus desde el reservorio latente, explicó la Dra. Sharon Lewin, de la Universidad de Melbourne (Australia), en su conferencia inaugural sobre la ciencia de la cura del VIH.
En la Conferencia Europea sobre el SIDA de 2023, investigadores informaron que el inhibidor experimental de PD-1, budigalimab, se asoció con un rebote tardío del VIH o una carga viral baja sostenida en la mayoría de las personas que interrumpieron el tratamiento antirretroviral en un pequeño estudio piloto.
Los resultados se publicaron recientemente en Nature Medicine.
En la CROI, la Dra. Ana Gabriela Pires Dos Santos, MD, de AbbVie, presentó los resultados de un ensayo clínico controlado aleatorizado de fase II que evaluó budigalimab más trosunilimab (ABBV-382), un anticuerpo monoclonal que se une al receptor de la integrina alfa-4 beta-7, lo que promueve la replicación viral y la propagación intercelular.
Este estudio incluyó a 142 adultos con VIH en 80 centros de 12 países de América del Norte y del Sur, Europa, África y Asia.
La mayoría (86%) eran hombres, con una edad media de aproximadamente 47 años y contaban con VIH durante un promedio de 16 años; el 73% eran blancos, el 19% negros, el 5% asiáticos y un tercio latino.
Al ingresar al estudio, recibían tratamiento antirretroviral con una carga viral indetectable durante al menos un año. El recuento medio actual de células T CD4 superó los 800, pero más de la mitad había tenido previamente un nivel inferior a 500.
Los participantes fueron asignados aleatoriamente a recibir 10 miligramos de budigalimab solo, 1600 mg de trosunilimab solo, 10 mg de budigalimab más 800 mg o 1600 mg de trosunilimab, o un placebo.
Esta dosis de budigalimab es aproximadamente 25 veces menor que las dosis utilizadas en ensayos clínicos para el cáncer.
Al inicio del estudio, los participantes suspendieron sus antirretrovirales en una interrupción analítica del tratamiento. Budigalimab se administró por infusión intravenosa cada dos semanas hasta la semana 6 (cuatro dosis en total), mientras que trosunilimab o el placebo se administraron cada cuatro semanas hasta la semana 8 (tres dosis en total).
Los participantes fueron monitoreados estrechamente con pruebas semanales de carga viral durante la interrupción analítica del tratamiento.
El protocolo del estudio requería que reiniciaran el tratamiento antirretroviral si presentaban dos mediciones consecutivas de carga viral de 100 000 o más, una carga viral confirmada de 10 000 o más durante cuatro semanas, una carga viral de 1000 o más durante seis semanas, dos recuentos de CD4 consecutivos inferiores a 350, síndrome de rebote retroviral grave o embarazo.
También podían reiniciar el tratamiento en cualquier momento, previa solicitud. Incluso una carga viral persistente de bajo nivel puede tener consecuencias para la salud, y 1000 es aproximadamente el nivel en el que puede producirse la transmisión sexual del VIH.
El resultado principal del estudio fue la proporción de personas que mantuvieron una carga viral inferior a 1000 a las 24 semanas sin reiniciar el tratamiento antirretroviral.
En ese momento, el 24% de las personas del grupo de budigalimab/trosunilimab en dosis baja cumplían los criterios, en comparación con el 10% del grupo de budigalimab/trosunilimab en dosis alta, el 10% del grupo de monoterapia con budigalimab, el 5% del grupo placebo (similar a la tasa observada habitualmente durante las interrupciones analíticas del tratamiento) y el 0% del grupo de monoterapia con trosunilimab.
La diferencia entre los grupos de budigalimab/trosunilimab en dosis baja y placebo fue estadísticamente significativa. Utilizando un valor de corte de carga viral de 200, las proporciones correspondientes fueron del 14%, 5%, 10%, 5% y 0%, respectivamente.
Sin embargo, con un seguimiento posterior, las tasas de control viral disminuyeron en todos los grupos de tratamiento activo. Pires Dos Santos informó que al menos dos participantes ya no pudieron mantener el control del VIH a las 52 semanas.
La mediana de la carga viral máxima y el tiempo hasta el rebote viral no difirieron entre el grupo de tratamiento activo y el grupo placebo.
Como limitación, señaló que cinco personas presentaron niveles detectables de antirretrovirales en sangre durante la interrupción del tratamiento, incluidas tres que habían usado Cabenuva (cabotegravir y rilpivirina inyectables) aproximadamente un año antes, lo que podría generar confusión en los resultados.
El tratamiento con budigalimab, trosunilimab o ambos fue generalmente seguro, pero los efectos secundarios fueron frecuentes.
En todos los grupos de tratamiento activo, el 44 % de los participantes experimentó eventos adversos relacionados con el tratamiento y el 11 % interrumpió el tratamiento por este motivo.
Además, el 20 % presentó efectos secundarios graves (el 4 % se consideraron relacionados con el tratamiento), el 7 % experimentó eventos relacionados con el sistema inmunitario (todos en los grupos que contenían budigalimab) y el 12 % presentó efectos adversos asociados con el síndrome de rebote retroviral.
En sus comentarios posteriores a la presentación, el Dr. Joseph Eron, de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, señaló que los inhibidores del punto de control PD-1 pueden causar eventos adversos de mediación inmunitaria incluso en dosis muy bajas.
“Creo que esta estrategia no es la adecuada para administrar anti-PD-1 a cualquier dosis a voluntarios sanos [con VIH]”, afirmó.
Con base en estos resultados, los investigadores concluyeron:
“Los niveles y la durabilidad del control viral sin antirretrovirales no son suficientes para ofrecer beneficios transformadores a las personas con VIH y no justifican un mayor desarrollo de budigalimab más trosunilimab.
Estos hallazgos sugieren que estudios adicionales de terapia inmunomediada con agentes anti-PD-1 podrían requerir enfoques que involucren mecanismos novedosos”.
Website Nature Medicine:
https://www.nature.com/nm
