Mujeres y hombres mostraron marcadas diferencias en la composición del reservorio viral y en la respuesta inmunitaria contra el VIH.
“En conjunto, estos datos sugieren una mayor capacidad del sistema inmunitario femenino para impulsar la selección inmunitaria de las células reservorio del VIH-1 durante la terapia antirretroviral, posiblemente debido a una mejor función inmunitaria innata”, concluyeron los autores del estudio.
La terapia antirretroviral (TAR) puede mantener la replicación del VIH suprimida a largo plazo, pero el virus inserta su código genético —conocido como provirus— en el ADN de las células humanas, estableciendo un reservorio de larga duración que es inmune a los medicamentos.
Estos provirus latentes pueden permanecer latentes en las células T CD4 en reposo indefinidamente, pero suelen comenzar a producir nuevos virus poco después de suspender el tratamiento, lo que hace que la cura sea casi imposible.
Se sabe que solo 10 personas se han curado del VIH tras trasplantes de células madre para el tratamiento del cáncer.
Además, una pequeña proporción de personas, conocidas como controladores de élite, parecen controlar el virus de forma natural, mientras que un grupo mayor de controladores postratamiento permanece en remisión tras suspender los antirretrovirales.
Estudios previos e informes anecdóticos sugieren que las mujeres tienden a tener una recuperación viral más lenta tras la interrupción del tratamiento, y es más probable que sean controladores de élite o que experimenten control postratamiento.
Por otro lado, también existe evidencia de que los niños expuestos al VIH antes del nacimiento podrían tener mayor probabilidad que las niñas de controlar el VIH tras suspender los antirretrovirales.
El Dr. Xu Yu, del Instituto Ragon del Hospital General de Massachusetts, el MIT y Harvard, y sus colegas buscaron comprender mejor estas diferencias de género comparando el reservorio viral y las respuestas inmunitarias en hombres y mujeres. Los resultados se presentaron parcialmente en la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI 2024) del año pasado.
El estudio incluyó a 35 hombres cisgénero y 30 mujeres cisgénero posmenopáusicas que habían recibido tratamiento antirretroviral supresor durante una mediana de 20 años.
Los investigadores analizaron más de 4000 genomas del VIH. Una limitación del estudio es que solo analizó las células reservorio del VIH en sangre periférica, lo que podría no reflejar completamente las características del reservorio en los tejidos linfoides, que son la fuente del rebote viral tras la interrupción del TAR.
Los investigadores observaron profundas diferencias específicas por sexo en la estructura y composición de las células reservorio virales.
Cabe destacar que el reservorio en las mujeres mostró una menor complejidad genética o una diversidad reducida.
Si bien la frecuencia general de genomas provirales intactos y defectuosos no difirió significativamente entre hombres y mujeres, las mujeres tenían mayor probabilidad de tener provirus intactos insertados en partes transcripcionalmente silenciosas de sus cromosomas, donde no podían reactivarse.
Esto sugiere que las mujeres podrían ser mejores candidatas para estrategias de curación funcional de "bloqueo y bloqueo" que buscan evitar que el virus latente rebote tras la interrupción de los antirretrovirales.
“Proponemos que estas diferencias estructurales en el perfil de células del reservorio viral en mujeres se deben a fuerzas de selección inmunitaria específicas del sexo, lo que implica que el sistema inmunitario femenino es más eficaz a la hora de impulsar la presión de selección inmunitaria dentro del reservorio celular viral”, escribieron los autores del estudio.
Las mujeres mostraron evidencia de respuestas inmunitarias innatas más eficaces contra el virus, específicamente más células asesinas naturales con mayor funcionalidad.
Sin embargo, este estudio no encontró una asociación notable entre las células T específicas del VIH y las características del reservorio viral, lo que “pone en duda la capacidad de las células T específicas del virus para interactuar eficazmente con las células del reservorio viral durante el TAR supresor”.
Los investigadores tampoco observaron diferencias específicas del sexo en la reactivación viral en el laboratorio, pero señalaron que los ensayos actuales de proliferación viral in vitro tienen una utilidad limitada para evaluar el reservorio.
Los provirus intactos del VIH de mujeres presentaron menos mutaciones de resistencia a las células T asesinas, lo que “podría sugerir un control inmunitario más eficaz en las primeras etapas de la infección, antes del inicio del TAR en mujeres, lo que resulta en una menor renovación viral con menos oportunidades de adaptación de la secuencia viral” a la presión inmunitaria de las células T, sugirieron los autores.
Esta hipótesis se ve respaldada por estudios previos que muestran un punto de ajuste viral más bajo en mujeres no tratadas en comparación con los hombres.
Alternativamente, mutaciones limitadas podrían reflejar una depuración inmunitaria más potente de provirus intactos durante períodos prolongados de TAR supresor en mujeres.
Las razones de estas diferencias de sexo no están claras, pero las hormonas sexuales masculinas y femeninas o las variaciones cromosómicas relacionadas con el sexo podrían influir.
Todas las mujeres de este estudio eran posmenopáusicas en el momento del análisis, aunque contrajeron el VIH y establecieron un reservorio viral unas dos décadas antes.
"Es posible que los efectos inmunitarios dependientes del sexo sobre el reservorio viral
El reservorio de células madre podría materializarse de forma diferente durante la infancia, la adolescencia y la adultez temprana”, escribieron los autores.
Para obtener más información, las investigaciones futuras deberían incluir participantes tanto femeninos como masculinos en todas las etapas de la vida.
“El reservorio de VIH en las mujeres se asocia con características de latencia más profunda; por lo tanto, las mujeres podrían estar preparadas para alcanzar un estado de control del VIH, y la inclusión de mujeres en estudios de curación debería ser una prioridad”, declaró el autor principal del estudio, Toong Seng Tan, del Instituto Ragon, durante su presentación en la CROI 2024.
Website Science Translational Medicine:
https://www.science.org/journal/stm
