Los investigadores pudieron demostrar por primera vez cómo la principal proteína estructural de LDL se une a su receptor (un proceso que inicia la eliminación de LDL de la sangre) y qué sucede cuando ese proceso se ve afectado.
Los hallazgos, publicados en Nature, amplían la comprensión de cómo el LDL contribuye a las enfermedades cardíacas, la principal causa de muerte en el mundo, y podrían abrir la puerta a la personalización de los tratamientos para reducir el LDL, como las estatinas, para hacerlos aún más efectivos.
“Las LDL son una de las principales causas de las enfermedades cardiovasculares, que matan a una persona cada 33 segundos, así que si quieres entender a tu enemigo, tienes que saber cómo es”, dijo Alan Remaley, MD, PhD, coautor principal del estudio que dirige el Laboratorio de Metabolismo de Lipoproteínas en el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre de los NIH.
Hasta ahora, los científicos no han podido visualizar la estructura de las LDL, específicamente lo que sucede cuando se unen a su receptor, una proteína conocida como LDLR.
Normalmente, cuando las LDL se unen a las LDLR, comienza el proceso de limpieza de las LDL de la sangre. Pero las mutaciones genéticas pueden impedir ese trabajo, haciendo que las LDL se acumulen en la sangre y se depositen en las arterias en forma de placa, lo que puede provocar aterosclerosis, un precursor de las enfermedades cardíacas.
En el nuevo estudio, los investigadores pudieron utilizar tecnología de punta para obtener una visión de lo que sucede en una etapa crítica de ese proceso y ver las LDL desde una nueva perspectiva.
“Las LDL son enormes y varían de tamaño, lo que las hace muy complejas”, explicó Joseph Marcotrigiano, PhD, jefe de la Sección de Virología Estructural del Laboratorio de Enfermedades Infecciosas del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de los NIH y coautor principal del estudio.
“Nadie había llegado nunca a la resolución que tenemos nosotros. Pudimos ver tantos detalles y empezar a desentrañar cómo funciona en el cuerpo”.
Usando una técnica de imágenes avanzada llamada criomicroscopía electrónica, los investigadores pudieron ver la totalidad de la proteína estructural de las LDL cuando se unían a las LDLR.
Luego, con un software de predicción de proteínas impulsado por inteligencia artificial, pudieron modelar la estructura y localizar las mutaciones genéticas conocidas que dan lugar a un aumento de las LDL.
Los desarrolladores del software, que no participaron en el estudio, recibieron recientemente el Premio Nobel de Química 2024.
Los investigadores descubrieron que muchas de las mutaciones que se asociaban a la ubicación donde se conectaban las LDL y las LDLR estaban asociadas con una afección hereditaria llamada hipercolesterolemia familiar (HF).
La HF se caracteriza por defectos en la forma en que el cuerpo absorbe las LDL en sus células, y las personas que la padecen tienen niveles extremadamente altos de LDL y pueden sufrir ataques cardíacos a una edad muy temprana. Descubrieron que las variantes asociadas a la HF tendían a agruparse en regiones particulares de las LDL.
Los hallazgos del estudio podrían abrir nuevas vías para desarrollar terapias dirigidas a corregir este tipo de interacciones disfuncionales causadas por mutaciones.
Pero, igualmente importante, dijeron los investigadores, también podrían ayudar a las personas que no tienen mutaciones genéticas, pero que tienen colesterol alto y toman estatinas, que reducen las LDL al aumentar las LDLR en las células.
Al saber exactamente dónde y cómo se une la LDLR a las LDL, los investigadores dicen que ahora pueden ser capaces de apuntar a esos puntos de conexión para diseñar nuevos medicamentos para reducir las LDL de la sangre.
Este trabajo fue apoyado por los Programas de Investigación Intramural del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre, el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, el Instituto Nacional del Cáncer y el programa de Conjuntos de Datos de Alto Valor de la Oficina de Estrategia de Ciencia de Datos del NIH.
Website Nature:
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