Ocaliva (ácido obeticólico) mejoró significativamente la fibrosis hepática relacionada con la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), aunque no condujo a la resolución de NASH, según un estudio publicado recientemente.
El medicamento está programado para una revisión de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en abril de 2020.
Zobair Younossi, MD, PhD, del campus médico Inova Fairfax en Falls Church, Virginia, y sus colegas llevaron a cabo el ensayo REGENERATE Fase III para evaluar Ocaliva, desarrollado por Intercept Pharmaceuticals, como tratamiento para NASH.
Los resultados provisionales se publicaron en The Lancet en diciembre y se presentaron en el Congreso Internacional del Hígado 2019 en abril pasado
"Este estudio es un paso fundamental para el desarrollo de medicamentos para tratar la NASH y es probable que sea el primero en recibir la aprobación reglamentaria", escribieron los autores de un editorial que acompaña el estudio.
La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) y su forma más grave, NASH, son responsables de una proporción creciente de enfermedad hepática avanzada.
La acumulación de grasa en el hígado desencadena inflamación, que con el tiempo puede conducir al desarrollo de tejido cicatricial (fibrosis), cirrosis (cicatrización grave) y cáncer de hígado;
Se espera que NASH se convierta pronto en la razón principal para los trasplantes de hígado.
Sin terapias médicas aprobadas efectivas, y varios candidatos recientemente perdieron la marca, el manejo se basa en cambios en el estilo de vida, como la pérdida de peso y el ejercicio.
Ocaliva es un agonista del receptor X farnesoide (FXR) que activa los receptores que regulan el metabolismo y la inflamación de la glucosa y los lípidos.
Los primeros estudios mostraron que los agonistas FXR mejoran la sensibilidad a la insulina y reducen la fibrosis hepática.
Ocaliva está actualmente aprobado por la FDA para la colangitis biliar primaria, una enfermedad de los conductos biliares.
REGENERATE ahora ha inscrito a casi 2,500 personas en más de 300 centros en todo el mundo, anunció recientemente Intercept.
Los participantes han diagnosticado NASH y fibrosis leve a avanzada (Etapa F1 a F3).
Se excluyeron las personas con hepatitis B o C, consumo excesivo de alcohol y otras causas de enfermedad hepática crónica, al igual que aquellas que ya habían desarrollado cirrosis (Etapa F4).
Los participantes fueron asignados al azar para recibir 10 o 25 miligramos de Ocaliva o un placebo una vez al día.
Las biopsias de hígado se realizaron al comienzo del estudio y 18 meses después.
Este análisis intermedio planificado del estudio en curso incluyó a 931 participantes con fibrosis en estadio F2 o F3 que recibieron al menos una dosis de tratamiento. Casi el 60% eran mujeres, alrededor del 90% eran blancas y aproximadamente el 18% eran latinas; la edad promedio fue de 55 años.
Los puntos finales primarios duales del estudio fueron la mejora de la fibrosis en al menos una etapa sin empeoramiento de NASH o resolución de NASH sin empeoramiento de fibrosis.
A los 18 meses, el 23% de los participantes en el grupo de 25 mg de Ocaliva, el 18% en el grupo de 10 mg y el 12% en el grupo de placebo experimentaron una mejoría de la fibrosis sin empeoramiento de NASH.
Las diferencias entre ambos grupos de Ocaliva y el grupo de placebo fueron estadísticamente significativas, lo que significa que probablemente no fueron impulsadas por casualidad.
Sin embargo, el punto final de la resolución NASH no se logró significativamente más a menudo en los grupos Ocaliva en comparación con el grupo placebo (12%, 11% y 8%, respectivamente).
El tratamiento fue generalmente seguro y bien tolerado.
El efecto secundario más común fue picazón (prurito), reportado en 51% en el grupo de Ocaliva 25 mg, 28% en el grupo de 10 mg y 19% en el grupo de placebo.
Esto fue generalmente de leve a moderado, pero el 9% de los pacientes en el grupo de dosis más altas de Ocaliva interrumpieron el tratamiento por este motivo.
La frecuencia de eventos adversos graves fue similar en todos los grupos de tratamiento (14%, 11% y 11%, respectivamente).
Como se señaló en el editorial adjunto, los receptores de Ocaliva vieron un aumento de aproximadamente el 20% en los niveles nocivos de colesterol LDL, lo que podría tener implicaciones para el riesgo cardiovascular.
Sin embargo, este aumento fue generalmente transitorio y podría controlarse con estatinas.
Los autores del estudio concluyeron que la dosis de 25 mg de Ocaliva mejoró significativamente la fibrosis y los componentes clave de la actividad de la enfermedad NASH en este análisis intermedio de 18 meses.
"El robusto efecto antifibrótico del ácido obeticólico fue dependiente de la dosis y consistente en diferentes poblaciones de pacientes y subgrupos y fue respaldado por puntos finales secundarios relacionados con la fibrosis, incluida una mejora en la fibrosis de al menos dos etapas", escribieron.
"Además de las mejoras consistentes en múltiples parámetros histológicos, la mejora en la salud del hígado también fue evidente en base a mejoras clínicamente significativas y dependientes de la dosis en los marcadores de lesión hepática (ALT y AST) y el estrés oxidativo (GGT)".
El seguimiento continuará durante un período prolongado para evaluar la mortalidad por todas las causas y los resultados clínicos relacionados con el hígado, así como la seguridad a largo plazo.
"Los primeros resultados positivos del estudio de Fase III en NASH representan un momento decisivo para el campo de la hepatología", dijo Younossi en un comunicado de prensa de Intercept.
"La eficacia antifibrótica observada con solo 18 meses de tratamiento [Ocaliva] en REGENERATE es particularmente significativa porque la fibrosis es el predictor histológico más importante de insuficiencia hepática y muerte en pacientes con NASH".
Intercept presentó una solicitud de aprobación de la FDA de Ocaliva para NASH en septiembre.
Se esperaba una decisión en marzo de 2020, pero la compañía anunció recientemente que esta fecha se retrasará porque la agencia ha programado una audiencia del comité asesor para el 22 de abril.
Se cree que el retraso está relacionado con la logística y no con la preocupación por el medicamento.
Website The Lancet:
https://www.thelancet.com/journals/lancet/
