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martes, 29 de enero de 2013

Tres Estudios Ayudan a Revelar los Mecanismos que Utiliza el VHC para Establecer la Infección en el Hígado

Los resultados podrían servir para desarrollar nuevas dianas terapéuticas a fin de interrumpir dichos procesos.
 
Tres nuevos estudios, publicados con una diferencia de semanas el pasado mes de diciembre, han ayudado a arrojar más luz sobre los mecanismos que emplea el virus de la hepatitis C (VHC) para conseguir su objetivo de reproducirse de forma masiva en el cuerpo humano.
 
Cada trabajo de investigación se centró en un aspecto distinto del ciclo vital del virus (incluyendo su entrada en las células del hígado, la elaboración de sus proteínas en dichas células y el método para evitar la degradación de su material genético) y, de acuerdo con sus autores, podría conducir a la aparición de nuevas terapias anti-VHC.
 
Cuando un virus infecta una célula del hígado, básicamente lo que hace es utilizar en su provecho toda la maquinaria celular para realizar copias de sí mismo.
 
Por tanto, estos estudios decidieron investigar, a nivel molecular, qué procesos permiten que suceda esto. Según el primero de los estudios, el VHC, después de unirse a la superficie de las células hepáticas, activa dos proteínas (PI3K y AKT) que, por lo general, ayudan en el proceso de crecimiento y metabolismo celular.
 
Estas proteínas, a su vez, provocan unos cambios en la fisiología de la célula hepática que facilitan al VHC la oportunidad para entrar en ella.
 
Por su parte, el segundo ensayo, publicado en la revista Nature Structural and Molecular Biology, se centró en los procesos desencadenados por el VHC una vez dentro de la célula hepática.
 
Además de realizar diversos experimentos bioquímicos, se empleó un microscopio electrónico de gran potencia para registrar imágenes del ARN del VHC interaccionando con los ribosomas de células del hígado de un conejo.
 
Aunque hace unos 20 años que se sabe que el virus de la hepatitis C actúa sobre los ribosomas, este nuevo trabajo ha permitido aprender más acerca del proceso y explicar con mayor claridad cómo el ARN viral manipula dichos ribosomas para que fabriquen proteínas virales.
 
Los autores comprobaron que la introducción incluso de unos cambios muy pequeños que repercutan sobre la interacción del ARN viral con esta maquinaria celular tuvo un enorme efecto sobre la capacidad del VHC para producir las proteínas necesarias para su replicación, lo que podría dar alas a una futura diana terapéutica.
 
El equipo de investigadores aclara que hay un largo camino por delante antes de conseguir un fármaco, pero se muestra esperanzado porque su estudio revela otro posible talón de Aquiles del virus.
 
Por último, el tercer estudio, publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences, examinó los mecanismos que emplea el virus, una vez dentro del hígado, para evitar el problema de la degradación de su material genético. Así, identificó el modo en que el virus se une a una parte del metabolismo celular del hígado (denominado microARN) para su propio beneficio.
 
El genoma humano cuenta con unos 1.000 microARN, y estas pequeñas hebras de ARN celular desempeñan un papel crucial a la hora de regular la expresión de cientos de genes y también en el metabolismo celular.
 
Más de la mitad del microARN presente en el hígado es el denominado microARN-122 (miR-122).
 
En un órgano no infectado, el miR-122 actúa, principalmente, instigando el decaimiento del ARN celular al bloquear la expresión de determinadas proteínas.
 
Sin embargo, el VHC ha conseguido eludir este proceso y obliga al miR-122 a actuar de forma completamente opuesta al interactuar con el virus, haciendo que el ARN viral sea más estable y, así, promoviendo la replicación viral.
 
En este nuevo estudio, se comprobó que la acción de una enzima conocida como XRN1 es responsable de la degradación del ARN viral.
 
Al unirse a un punto crucial de dicho ARN, miR-122 evita que la XRN1 sea capaz de descomponer el material genético del virus.
Los investigadores, asimismo, sugieren que miR-122 desempeña otro papel (aunque todavía no muy claro) en la replicación viral, además de evitar la degradación del genoma viral.
 
Los responsables de la investigación advierten que el papel que desempeña miR-122 es fundamental en la función hepática y regula la expresión de cientos de genes.
 
Por eso, el administrar una molécula antagonista para alterar su acción podría traer consigo consecuencias indeseables.
 
De este modo, recuerdan que un estudio con chimpancés en el que se empleó un fármaco antagonista del miR-122 dio como resultado un descenso del 50% del colesterol total en esos animales.
 
Por otro lado, existen pruebas de que miR-122 tiene un efecto protector frente al desarrollo del mismo tipo de cáncer hepático asociado a la hepatitis C.
 
Por este motivo, la supresión de miR-122 solo podría prolongarse durante unas pocas semanas o meses y estaría por verse si los posibles beneficios compensan las desventajas.
 
En este sentido, hay una empresa danesa que está investigando el uso de un antagonista del miR-122 denominado miravirsen y, el pasado mes de noviembre, hizo públicos datos prometedores de un ensayo de fase IIb en el que se administró una monoterapia durante cuatro semanas a una pequeña cohorte de pacientes con VHC.
 
El fármaco demostró ser seguro y bien tolerado en el ensayo, y representantes de la empresa fabricante expresaron su convencimiento de que, algún día, permita curar la infección mediante una monoterapia (véase La Noticia del Día 28/11/11): http://gtt-vih.org/actualizate/la_noticia_del_dia/28-11-11
 
Cada uno de los tres estudios sugiere una posible diana terapéutica, actuando sobre cada uno de los tres pasos de la infección por VHC en los que se centran (entrada en la célula, modificación de la célula para que elabore copias del virus y creación de un entorno propicio para su replicación).
 
Estas terapias no actuarían sobre el propio virus, sino que intentarían desbaratar la interacción del VHC con los componentes de las células hepáticas, una estrategia conocida como agentes dirigidos a dianas del huésped (HTA, en sus siglas en inglés).
 
Esto, de acuerdo con los investigadores, podría hacer que estas terapias presentaran una elevada barrera frente al desarrollo de resistencias.
 
Fuente: Hepmag.
Referencias: Liu Z, Tia Y, Machida K, et al. Transient Activation of the PI3K-AKT Pathway by Hepatitis C Virus to Enhance Viral Entry. J Biol Chem. 2012 Dec 7; 287(50):41922-30. doi: 10.1074/jbc.M112.414789.
 
Articulo:
 
Website Hepmag:
 
Website Nature Structural and Molecular Biology:
 
Website Proceedings of the National Academy of Sciences: